Thèse Glimpse Stratification du Risque de Progression des Gammapathies Monoclonales Vers le Myélome Multiple par Intelligence Artificielle H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : PHYSIOPATHOLOGIE MITOCHONDRIALE ET CARDIOVASCULAIRE Direction de la thèse : Delphine PRUNIER Date limite de candidature : 2026-09-30T00:00:00

Les gammapathies monoclonales (GM) forment un continuum hétérogène allant de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) au myélome multiple indolent (SMM), puis au myélome multiple (MM), cancer incurable de la moelle osseuse. Le MGUS touche près de 3 % de la population après 50 ans et plus de 5 % après 70 ans, soit plusieurs centaines de milliers de patients suivis en France. Néanmoins, le risque de progression vers le MM est très variable : il s'échelonne de 1 % par an pour les patients atteints de MGUS à plus de 40 % à deux ans pour les patients atteints de SMM à haut risque (Rajkumar, Am J Hematol 2022), alors que le MM représente environ 10 % des hémopathies malignes avec 5 000 à 6 000 nouveaux cas par an en France.

Identifier précocement les formes de MG à haut risque de progression est un enjeu de santé publique majeur. Cette problématique prend une pertinence croissante avec l'émergence de stratégies thérapeutiques visant à retarder ou prévenir la progression vers un myélome symptomatique, comme l'a récemment illustré le bénéfice du daratumumab dans les SMM à haut risque (essai AQUILA, NEJM 2024 ; autorisation européenne en 2025).

Ce projet vise à développer et valider GLIMPSE, un modèle d'apprentissage profond entraîné sur les signaux bruts d'électrophorèse des protéines sériques (EPS) pour extraire des informations pronostiques inutilisées actuellement en routine et non pris en compte dans les modèles de stratification existants. À terme, GLIMPSE a vocation à s'intégrer directement dans le parcours de soins des patients atteints de GM, en offrant aux cliniciens un outil d'aide à la décision disponible dès la prescription d'une EPS de routine, que ce soit dans le cadre du dépistage ou du diagnostic des GM ou pendant le suivi des patients. En permettant de mieux cibler les patients qui bénéficieront réellement d'un myélogramme et de pallier son absence pendant le suivi, il pourrait permettre une prise en charge plus adaptée et précoce des patients à haut risque en amont de la progression.

Le projet bénéficie d'une archive mature (> 240 000 EPS, > 11 000 patients GM), d'une première version du modèle prometteuse et a déjà fait l'objet des déclarations et autorisations réglementaires. Une validation multicentrique nationale sera assurée par plusieurs collaborations nationales (réseau HUGO, partenariat avec les CHU de Rennes, Brest, Nantes, Tours) ainsi que plusieurs collaborations entretenues avec des équipes internationales (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA (Pr Ghobrial), Centre Hospitalier Universitaire d'Heidelberg, Allemagne (Pr Mai), Groote Schuur Hospital, Le Cap, Afrique du Sud (Pr Rusch), Hôpital Universitaire d'Aarhus, Danemark (Pr Abildgaard)). Des ressources de calcul sont disponibles pour l'entraînement et la validation des modèles d'IA, notamment une station de travail portable avec GPU et un accès au supercalculateur national IDRIS Jean-Zay.

La stratification pronostique repose aujourd'hui sur des scores (IMWG, 20-2-20, iStopMM, PANGEA) combinant la concentration du pic monoclonal mesurée à l'électrophorèse des protéines sériques (EPS), l'isotype de l'immunoglobuline, le ratio des chaînes légères libres et le pourcentage de plasmocytes médullaires. Ces modèles présentent trois limites majeures :

Dépendance au myélogramme : acte invasif, nécessitant un spécialiste, dont la répétition est difficile, ce qui contraint la fréquence des réévaluations pronostiques.
Sous-exploitation du signal d'EPS : seule la concentration du pic monoclonal est utilisée, alors que le tracé brut contient des marqueurs pronostiques (immunoparésie, inflammation, hypogammaglobulinémie) fortement corrélés au risque (Heaney et al., Leukemia 2018 ; Turesson et al., Blood 2014).
Inadaptation aux GM à chaîne légère (20 à 25 % des patients) : dépourvues de pic monoclonal mesurable, leur risque est systématiquement sous-estimé.

Problématique : un modèle d'apprentissage profond entraîné à lire le signal brut de l'EPS, combiné à des biomarqueurs de routine déjà recueillis dans le cadre du suivi des patients atteints de GM, peut-il améliorer la prédiction de l'infiltration plasmocytaire médullaire et la stratification du risque de progression vers le MM, tout en réduisant le recours aux actes invasifs (myélogramme) ?

GLIMPSE répond à un besoin critique : une stratification du risque précise, non invasive et déployable à grande échelle. En transformant un examen ubiquitaire, peu invasif et peu coûteux en prédiction individualisée, il permettrait d'identifier plus précocement les patients à haut risque, de pallier à la faible fréquence de suivi par myélogramme chez les patients atteints de GM (usuellement tous les 2-3 ans, rarement jusqu'à 1/an), d'harmoniser l'interprétation entre laboratoires, et de rendre possible un dépistage ciblé. Son intérêt est notamment majeur en médecine de ville, où l'EPS est fréquemment prescrite mais l'expertise hématologique peu accessible, afin d'adresser plus précocement les patients identifiés à haut risque d'infiltration plasmocytaire substantielle, au stade de SMM.