Thèse Imagerie Rmn Multi-Noyaux du Métabolisme Énergétique Cérébral Nouveaux Biomarqueurs et Stratégies de Modulation dans la Maladie d'Alzheimer H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes École doctorale : Electrical, Optical, Bio-physics and Engineering Laboratoire de recherche : Translational research approaches for therapeutics, modelling and imaging of neurodegenerative diseases Direction de la thèse : Céline BALIGAND ORCID 0000000345485630 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-10-31T23:59:59 La maladie d'Alzheimer (MA) est marquée non seulement par des dépôts de protéines anormales (amyloïde-ß et Tau), mais aussi par des perturbations précoces du métabolisme énergétique cérébral, notamment de la glycolyse et de la respiration mitochondriale. Ces altérations suggèrent que la dérégulation énergétique joue un rôle central dans la progression de la maladie. Pour mieux comprendre ces mécanismes, le projet vise à développer des outils d'imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) multi-noyaux capables de mesurer simultanément plusieurs flux métaboliques clés dans le cerveau.
La thèse proposera de nouvelles méthodes de quantification du métabolisme du glucose, de l'oxygène, du lactate et du ß-hydroxybutyrate (un corps cétonique), en combinant la spectroscopie du deutérium (²H-RMN) et de l'oxygène-17 (¹7O-RMN). Ces approches permettront d'évaluer finement le couplage entre la glycolyse et la respiration mitochondriale, ainsi que la capacité du cerveau à utiliser des substrats énergétiques alternatifs.
Une fois ces outils validés, ils seront appliqués à un modèle murin de la MA (souris APP/PS1) pour suivre l'évolution du métabolisme cérébral au cours de la maladie et tester différentes interventions, comme la diète cétogène, l'administration de lactate ou des modulations hormonales. Ce travail, réalisé au LIRMA (MIRCen, CEA) sur un IRM à très haut champ (11,7 T), devrait permettre d'avancer les techniques de neuroimagerie métabolique et d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant le métabolisme dans la MA.
La glycolyse aérobie joue un rôle crucial dans le développement cérébral, la mémoire, et les maladies neurodégénératives (MND). La glycolyse aérobie se traduit par un découplage entre les flux d'oxygène (CMRO2) et de glucose (CMRglc) et s'évalue par la mesure de leur ratio (OGI = CMRO2/CMRglc). Chez l'homme, des études TEP ont montré une hétérogénéité d'OGI dans le cerveau sain, et ont suggéré un lien possible avec l'apparition préférentielle des lésions neuro-pathologiques (plaques amyloïdes ou de protéine tau hyperphosphorylée) dans certaines zones du cerveau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cependant, le lien de causalité entre glycolyse aérobie et Alzheimer ne peut pas être directement étudié chez l'homme, par manque de données précoces et longitudinales. Pour aborder cette question, il est indispensable de recourir à des modèles animaux dans lesquels des manipulations biologiques contrôlées permettent de mieux caractériser ces mécanismes. La mesure d'OGI chez le rongeur représente donc un enjeu majeur pour la recherche médicale, mais aussi un défi technologique. En effet, les mesures par TEP, considérées comme la référence, sont en pratique très difficilement réalisables chez le rongeur, en particulier pour une quantification absolue, nécessaire à la mesure d'OGI. Ce projet de thèse porte sur le développement d'une nouvelle mesure d'OGI par imagerie et spectroscopie RMN de l'oxygène 17 chez la souris, et son application à l'étude du rôle du métabolisme cérébral dans la progression de la maladie d'Alzheimer. L'objectif global de cette thèse est le développement de méthodes d'imagerie RMN métabolique originales et quantitatives à 11.7T pour caractériser la « trajectoire métabolique » cérébrale chez le rongeur et leur exploitation pour l'étude préclinique de la maladie d'Alzheimer. Nous proposons de combiner des mesures de CMRO2 par inhalation de gaz enrichi en 17O, déjà maitrisé au laboratoire, avec une nouvelle approche de mesure de CMRglc par injection de glucose marqué en 17O. Un travail de recherche approfondi sur l'optimisation des séquences d'imagerie RMN de l'oxygène-17 à 11.7T et, de manière importante, sur la modélisation permettant la quantification de l'OGI, sera essentiel à la réussite du projet.