Thèse Modélisation de l'Hétérogénéité Spatiale des Anomalies Moléculaires dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes de Novo en France et Analyse des Facteurs Environnementaux Associés H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Laboratoire de recherche : LBBE - LABORATOIRE DE BIOMÉTRIE ET BIOLOGIE EVOLUTIVE Direction de la thèse : Delphine MAUCORT-BOULCH ORCID 0000000300427787 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-30T23:59:59 Les leucémies aiguës myéloïdes sont des hémopathies malignes rares liées à l'accumulation d'altérations génétiques dans les cellules souches hématopoïétiques. Si certaines formes sont secondaires, une proportion importante survient de novo, sans cause identifiée, bien que des expositions comme le benzène, ou les rayonnements ionisants sont décrites.
Ce projet repose sur l'hypothèse que l'hétérogénéité spatiale des expositions environnementales influence la leucémogenèse, entraînant des variations géographiques des anomalies moléculaires drivers. L'objectif est de cartographier ces variations en France à partir de données cytogénétiques et de séquençage issues des centres hospitaliers.
Les fréquences d'altérations seront analysées selon la localisation des patients et comparées à des cohortes internationales. L'enjeu méthodologique majeur réside dans la modélisation de données hétérogènes, multi-sources et spatialement corrélées. Des modèles hiérarchiques bayésiens et des approches de régression spatiale permettront de prendre en compte les effets de structure (centre, région), les facteurs de confusion (âge, tabagisme) et l'autocorrélation spatiale.
Dans un second temps, ces résultats seront intégrés à des bases environnementales nationales. La difficulté sera d'aligner des données de granularité variable et de limiter les biais écologiques. Cette approche vise à identifier de nouveaux facteurs de risque et à mieux comprendre le rôle de l'exposome dans la leucémogenèse. Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes rares caractérisées par l'accumulation d'altérations génétiques drivers au sein des cellules souches hématopoïétiques. Leur incidence est estimée entre 2 et 4 cas pour 100 000 habitants par an en France (Santé publique France, 2018). Le séquençage à haut débit a permis d'identifier de nombreuses anomalies récurrentes (NPM1, FLT3, DNMT3A, TET2, IDH1/2, TP53), révélant une grande hétérogénéité biologique entre patients.
Malgré ces avancées, les déterminants environnementaux de la leucémogenèse restent mal compris. Certaines expositions, telles que le benzène, les pesticides ou les rayonnements ionisants, sont associées à un risque accru de LAM, mais la majorité des cas de novo demeure sans cause identifiée. Des travaux récents suggèrent toutefois que certaines expositions pourraient exercer une pression sélective favorisant l'expansion de clones porteurs d'altérations spécifiques, notamment TP53.
Dans ce contexte, l'étude des profils mutationnels sous un angle spatial constitue une approche originale pour explorer ces influences. L'hypothèse sous-jacente est que des expositions environnementales géographiquement distribuées pourraient se traduire par des variations territoriales des anomalies moléculaires observées.
Ce projet s'inscrit ainsi à l'interface entre génomique et biostatistique, avec un enjeu méthodologique central : modéliser des données moléculaires multi-sources, hétérogènes et spatialement corrélées. Il s'agira notamment de prendre en compte l'autocorrélation spatiale, les effets liés aux centres de recrutement, ainsi que les facteurs de confusion individuels. cartographier les variations géographiques des anomalies moléculaires des leucémies aigues myeloides en France à partir de données cytogénétiques et de séquençage issues des centres hospitaliers modèles hiérarchiques bayésiens et des approches de régression spatiale permettront de prendre en compte les effets de structure (centre, région), les facteurs de confusion (âge, tabagisme) et l'autocorrélation spatiale