Thèse Développement de Stratégies Innovantes pour Traiter le Déficit Sévère en Facteur V H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Hémostase, Inflammation, Thrombose Direction de la thèse : Olivier CHRISTOPHE ORCID 0000000290806336 Début de la thèse : 2026-11-02 Date limite de candidature : 2026-10-01T23:59:59 Le déficit sévère en facteur V (FV) est une maladie hémorragique rare pour laquelle les options thérapeutiques restent très limitées. La prise en charge repose principalement sur l'administration de plasma frais congelé, traitement non spécifique, contraignant et associé à des risques transfusionnels. Les patients présentant des formes modérées ou mineures ne disposent, quant à eux, d'aucune stratégie prophylactique efficace. La répétition de saignements, même mineurs, peut altérer significativement la qualité de vie, avec un retentissement particulièrement important chez les femmes et les adolescentes en raison de ménorragies fréquentes. Alors que les hémophilies A et B ont bénéficié d'innovations thérapeutiques majeures, le déficit en FV demeure dépourvu de traitement ciblé moderne.

L'objectif de cette thèse est de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer un équilibre hémostatique suffisant chez les patients atteints de déficit en FV selon trois approches complémentaires.

La première visera à prolonger et stabiliser le FV résiduel chez les patients présentant une forme mineure ou modérée. Elle reposera sur un anticorps bispécifique à domaine unique (single-domain antibody, SdAb) capable de lier simultanément le FV et l'albumine circulante afin d'augmenter la demi-vie du FV résiduel et potentiellement son efficacité fonctionnelle.

La deuxième approche consistera à substituer la fonction cofacteur du FV. Des SdAbs bispécifiques seront développés afin de rapprocher le facteur X activé (FXa) et la prothrombine, favorisant ainsi leur interaction et la génération de thrombine indépendamment du FV endogène. Cette stratégie vise à reproduire une fonction centrale du complexe prothrombinase et pourrait constituer une approche adaptée aux formes les plus sévères du déficit.

Enfin, une troisième stratégie explorera le rééquilibrage de la balance hémostatique par modulation des anticoagulants naturels. Des approches initialement développées pour l'hémophilie, notamment des anticorps ou des siRNA ciblant certaines voies anticoagulantes, seront évaluées afin de déterminer si leur inhibition permet de compenser la diminution de génération de thrombine induite par le déficit en FV.

Ces stratégies seront étudiées à l'aide de modèles in vitro et ex vivo, incluant des tests plasmatiques et des analyses de génération de thrombine, puis dans des modèles murins de déficit en FV afin d'évaluer leur efficacité hémostatique in vivo. L'objectif sera d'identifier les approches capables de restaurer une coagulation suffisante pour prévenir ou limiter les saignements sans induire de déséquilibre prothrombotique.

Le projet sera conduit au sein de l'Unité Inserm U1176, dirigée par le Dr Cécile Denis, qui dispose d'une expertise reconnue dans le développement de nanobodies et l'évaluation préclinique de nouvelles approches thérapeutiques des désordres de l'hémostase. L'encadrement scientifique sera assuré par le Dr Olivier Christophe, en collaboration étroite avec le Dr Peter Lenting.

Une forte dimension translationnelle sera apportée par les collaborations avec les Centres de Traitement de l'Hémophilie de l'Hôpital Necker-Enfants Malades et du CHU Bicêtre, permettant un accès encadré à des échantillons biologiques de patients atteints de déficit en FV et un appui clinique pour l'interprétation des résultats.

Ce projet ambitionne ainsi de combler un besoin thérapeutique majeur dans le déficit en FV en développant des approches complémentaires convergeant vers un même objectif : restaurer une génération de thrombine suffisante pour assurer une protection hémostatique durable et ouvrir la voie à des alternatives innovantes aux perfusions répétées de plasma. Le déficit en facteur V (FV), ou maladie d'Owren, est un trouble hémorragique autosomique récessif extrêmement rare (1 cas pour un million de naissances). L'absence totale de FV est incompatible avec la vie (1), tandis qu'un déficit sévère (FV:C Contrairement à l'hémophilie A et B, où les traitements non factoriels (émicizumab, anticorps anti-TFPI, fitusiran) ont révolutionné les soins (6), il n'existe aucun traitement spécifique, ciblé ou prophylactique pour le déficit en FV. La prise en charge repose exclusivement sur le plasma frais congelé (PFC), parfois associé à une transfusion de plaquettes (7). Le PFC comporte des risques bien connus (réactions transfusionnelles, surcharge volumique, TRALI, infection) et ne convient pas à une prophylaxie à long terme. Les femmes et les filles souffrent d'une morbidité importante due à des saignements récurrents, notamment des saignements menstruels abondants. Cette situation met en évidence un besoin médical critique non satisfait : le développement d'un traitement prophylactique ou à la demande sous-cutané efficace et peu contraignant pour les patients atteints d'un déficit en FV. Ce projet a pour objectif de combler un vide thérapeutique dans une maladie hémorragique très rare (prévalence 1/1 000 000) en développant des approches innovantes fondées sur des anticorps bispécifiques et des stratégies de rééquilibrage de l'hémostase. Le projet repose sur une approche expérimentale, préclinique et translationnelle, articulée autour de trois axes thérapeutiques complémentaires.

1 - Conception et production de biothérapies innovantes

Développement de nanobodies (SdAb) bispécifiques selon trois stratégies :

a) Prolongation du FV résiduel :
Conception d'un SdAb capable de lier simultanément le facteur V déficitaire et l'albumine circulante afin d'augmenter sa demi-vie et sa stabilité plasmatique.

b) Substitution fonctionnelle du FV :
Développement d'un SdAb mimant l'activité cofacteur du FV en établissant un pont entre le facteur X activé (FXa) et la prothrombine pour restaurer la génération de thrombine.

c) Rééquilibrage hémostatique :
Application d'approches inspirées des thérapies des hémophilies (anticorps ou siRNA ciblant les anticoagulants naturels) afin de compenser indirectement le déficit en FV.

Ces molécules seront produites, purifiées et caractérisées biochimiquement (affinité, stabilité, spécificité).

2 - Évaluation fonctionnelle in vitro

Analyse de l'efficacité biologique via :

- Tests plasmatiques de coagulation

- Tests de génération de thrombine

- Études mécanistiques des interactions moléculaires

Objectif : démontrer la restauration de l'activité coagulante et caractériser le mode d'action.

3 - Validation préclinique in vivo

Utilisation de modèles murins de déficit en facteur V pour :

- Évaluer la correction du phénotype hémorragique

- Mesurer la réduction des temps de saignement

- Étudier la pharmacocinétique et la tolérance

- Analyser le risque thrombotique éventuel

4 - Dimension translationnelle

Collaboration de l'INSERM U1176 avec les centres de références de l'hémophilie du CHU Necker-Enfants Malades et du CHU Bicêtre.

Ces collaborations permettront :

- L'accès à des échantillons biologiques de patients,

- La validation des approches sur plasma humain,

- L'interprétation clinique des résultats.

En résumé : la méthode consiste au développement de biothérapies innovantes (nanobodies bispécifiques), validation in vitro et in vivo, approche translationnelle intégrée.