Thèse Rôle de la Signalisation Redox dans la Reprogrammation des Facteurs de Virulence de Leishmania Infantum H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Le projet de thèse repose sur l'hypothèse que les signaux redox perçus par Leishmania infantum lors des premières étapes de l'infection participent à une reprogrammation moléculaire de ses facteurs de virulence. Les variations de l'environnement oxydant pourraient ainsi modifier l'état métabolique du parasite, l'activité de protéines clés et ses capacités d'adaptation, favorisant son entrée, sa survie et sa persistance dans les cellules hôtes.

Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire indiquent que l'exposition de L. infantum à certains stress oxydants, notamment au monoxyde d'azote, induit une transition partielle du stade promastigote vers le stade amastigote, forme spécialisée dans la survie intracellulaire au sein des macrophages. Cette exposition augmente également l'interaction du parasite avec les macrophages, suggérant que les ROS/RNS peuvent agir comme des signaux de pré-adaptation favorisant l'établissement de l'infection.

L'objectif de ce projet est de comprendre comment la chimie des signaux redox contrôle la virulence parasitaire. Trois axes complémentaires seront développés : (i) caractériser les signatures moléculaires et métaboliques associées aux différents environnements redox ; (ii) identifier les modifications chimiques affectant les protéines et métabolites impliqués dans l'adaptation du parasite, notamment les modifications post-traductionnelles sensibles au redox ; (iii) déterminer les conséquences biologiques de ces changements sur l'infectivité et la survie intracellulaire de L. infantum.

Une attention particulière sera portée aux neutrophiles, premières cellules recrutées au site d'infection et sources importantes de ROS/RNS. Leur rôle sera étudié comme une source physiologique de signaux chimiques susceptibles d'induire une phase de pré-adaptation du parasite avant son interaction avec les macrophages.

La stratégie expérimentale combinera biologie cellulaire, parasitologie et chimie analytique. Des approches de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) permettront de caractériser précisément les métabolites redox du parasite, notamment le trypanothion et d'autres cofacteurs impliqués dans l'homéostasie redox. Des approches de métabolomique et de protéomique permettront également d'identifier les signatures chimiques et les modifications post-traductionnelles associées à la reprogrammation de la virulence.

À l'interface entre chimie et biologie, ces travaux permettront de mieux comprendre comment L. infantum détecte et exploite les signaux redox générés par son environnement. Il pourrait conduire à l'identification de nouveaux mécanismes moléculaires de l'adaptation parasitaire et ouvrir des perspectives thérapeutiques ciblant les processus redox essentiels à la persistance du parasite. Les leishmanioses causées par Leishmania infantum reposent sur la capacité du parasite à survivre dans les macrophages malgré le stress oxydant. Les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (ROS/RNS), traditionnellement vues comme des armes antimicrobiennes, pourraient également agir comme des signaux reprogrammant la virulence parasitaire.

Des travaux préliminaires du laboratoire montrent que l'exposition au SNAP (donneur de NO) induit une transition partielle promastigote-amastigote et augmente la phagocytose par les macrophages, suggérant une 'pré-adaptation' du parasite à l'infection.

Le projet de thèse vise à comprendre comment les signaux redox modulent les facteurs de virulence de L. infantum. L'approche combine biologie cellulaire et parasitologie avec des outils de chimie analytique (LC-MS, approches omiques) pour caractériser les modifications moléculaires et métaboliques associées à cette reprogrammation. Caractériser les modifications métaboliques et moléculaires induites par les signaux redox (analyse redox, métabolomique)
Identifier les modifications post-traductionnelles des facteurs de virulence (protéomique LC-MS)
Évaluer l'impact sur l'infectivité et la survie intracellulaire
Étudier le rôle des neutrophiles comme source physiologique de signaux redox