Détail du poste
Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology Direction de la thèse : Matthieu GIRAUD Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
Les cellules épithéliales médullaires du thymus (mTECs) expriment de manière ectopique un large répertoire d'antigènes tissu-spécifiques (TSAs), permettant l'élimination des thymocytes auto-réactifs et l'établissement de la tolérance centrale. AIRE et FEZF2 ne contrôlent qu'environ 60 % de ces TSAs ; les facteurs de transcription (FTs) responsables de la fraction restante demeurent inconnus. Des analyses scATAC-seq récentes menées au laboratoire sur mTECs primaires de souris, rat et humain ont identifié une liste de FTs candidats dont l'accessibilité chromatinienne aux motifs cibles corrèle fortement avec l'expression des TSAs dans le compartiment mTEChigh (matures). Parmi eux, IRF8 occupe une place stratégique : nous avons montré qu'il contrôle directement l'expression thymique du gène codant pour CHRNA1, l'autoantigène pathogène dans la myasthénie autoimmune, et les patients porteurs de mutations IRF8 présentent des manifestations auto-immunes inexpliquées par le seul défaut hématopoïétique associé à la perte de IRF8.
Le projet propose de valider fonctionnellement ces FTs candidats par CRISPRa (activation) sur lignées mTEC, puis d'approfondir le rôle d'IRF8 et des candidats les plus prometteurs dans un système d'organoïdes thymiques dérivés d'iPSC humaines. Récemment validée par notre équipe (Provin et al., Nature Communications 2026) et renforcée par nos résultats les plus récents, cette plateforme récapitule fidèlement la thymopoïèse humaine et permet, grâce à un design « mix-and-match », de dissocier sans ambiguïté la composante TEC-intrinsèque de la composante hématopoïétique d'un déficit, notamment celui induit par la perte d'IRF8, ce qui reste inaccessible aux modèles murins.
Le projet bénéficie de l'environnement du CR2TI (UMR 1064 INSERM/Nantes Université) et de l'équipe 2a, avec plusieurs ressources clés directement disponibles. Le système CRISPRa SAM stable est déjà établi et validé dans les lignées mTEC 1C6 et 3.10. La plateforme d'organoïdes thymiques iPSC est opérationnelle (lignées LON71/LON80 validées, publication Nature Communications 2026). La plateforme iPSC de Nantes, apportera l'expertise CRISPR et la génération de clones iPSC édités. Les plateformes du CR2TI et de Nantes Université couvrent notamment la cytométrie, le séquençage (BioCore/GenoBird), l'imagerie (MicroPICell).
Sur le plan financier, la première partie de la thèse est directement financée par l'ANR Selfexpress, portée par le directeur de thèse, qui couvre spécifiquement le volet CRISPRa et l'identification fonctionnelle de nouveaux facteurs de transcription régulant l'expression du soi dans les mTECs. L'équipe participe par ailleurs au consortium NAM4Immune (Horizon Europe), porte une demande Specific Defect Grant à la Jeffrey Modell Foundation centrée sur IRF8, et soumettra de nouvelles demandes ANR en appui spécifique au projet de thèse. Le doctorant intégrera un groupe comprenant un doctorant spécialiste des organoïdes thymiques, un bioinformaticien dédié, une ingénieure d'étude maitrisant les approches CRISPRa sur les lignées épithélilales thymiques garantissant un encadrement rapproché.
Comprendre comment l'épithélium thymique génère la diversité des TSAs est une question fondamentale dont les implications dépassent la biologie thymique : elle concerne directement la pathogenèse des maladies auto-immunes organe-spécifiques et celle des immunodéficiences primaires à composante auto-immune inexpliquée, en particulier le déficit en IRF8.
Sur le plan fondamental, le projet vise à élargir la liste des FTs régulant l'expression des TSAs au-delà d'AIRE et FEZF2, et établir IRF8 comme un acteur TEC-intrinsèque de la tolérance centrale. Sur le plan translationnel, démontrer qu'un déficit en IRF8 affecte aussi l'épithélium thymique reformulerait cette immunodéficience comme une pathologie à double composante, expliquerait les manifestations auto-immunes des patients et éclairerait les échecs partiels de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Sur le plan méthodologique, le projet consolidera deux plateformes humaines (CRISPRa sur lignées TEC, organoïdes thymiques iPSC) directement transposables à l'étude d'autres FTs et d'autres immunodéficiences à composante thymique cachée.
Publiée le 05/05/2026 - Réf : 40ae4d96b637348d971cccf688eb2320