Thèse Implication du Réseau Microvasculaire Musculaire dans l'Incidence de l'Hypertension Sévère chez les Patients Atteints de Cancer Traités par Inhibiteurs du Facteur de Croissance de l'Endothél H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Savoie Mont-Blanc École doctorale : Sciences Ingénierie Environnement Laboratoire de recherche : Laboratoire Interuniversitaire de Biologie de la Motricité Direction de la thèse : Laurent MESSONNIER Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Les thérapies anti-angiogéniques utilisant les inhibiteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor inhibitors ; VEGF-I) ont révolutionné la prise en charge en oncologie en limitant la croissance du réseau microvasculaire tumoral et, par conséquent, le développement de la tumeur elle-même. Malheureusement, ces traitements provoquent fréquemment une hypertension artérielle sévère, souvent responsable de l'arrêt prématuré des traitements et d'une mauvaise évolution de la maladie. Bien que traditionnellement attribuée à une baisse de la biodisponibilité du monoxyde d'azote (NO), cette hypertension pourrait également trouver son origine dans des altérations du réseau microvasculaire périphérique.
Le muscle strié squelettique, qui représente 40 % de la masse corporelle et capte jusqu'à 80 % du débit cardiaque à l'effort, est richement vascularisé. Sa microcirculation constitue un régulateur majeur des résistances vasculaires périphériques et peut ainsi grandement influencer l'apparition de l'hypertension. Toutefois, l'impact des traitements par VEGF-I sur la microcirculation musculaire n'a pas été étudiée, tout comme le lien potentiel entre cette atteinte microvasculaire musculaire et le développement de l'hypertension.
La pratique régulière d'exercices physiques stimule l'angiogenèse au sein du muscle, via des mécanismes indépendants de la biodisponibilité systémique/circulante du VEGF (réduite sous VEGF-I). L'exercice pourrait ainsi contribuer à limiter les effets collatéraux des VEGF-I sur le muscle, préservant ainsi sa capacité de régulation des résistances périphériques et limitant l'incidence de l'hypertension sévère chez les patients.
Ce projet doctoral vise donc à (i) caractériser les altérations microvasculaires musculaires sous traitement VEGF-I et leurs importances dans le développement de l'hypertension, ainsi que (ii) valider l'activité physique comme levier possible de protection. Pour soutenir leur survie et leur développement, les tumeurs stimulent la formation de leur propre réseau microvasculaire, majoritairement capillaire (microvaisseaux <10µm de diamètre), via la libération locale et massive de facteurs de croissance vasculaire tels que le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), promouvant l'angiogenèse (création de nouveaux microvaisseaux). Les thérapies anti-angiogéniques (VEGF-I), en ciblant la signalisation du VEGF, ont révolutionné le traitement de divers cancers (rein, poumon, colon) en entravant le développement de la vascularisation tumorale et en conséquence la croissance tumorale elle-même (Hayman et al., 2012). Cependant, l'action systémique des traitements VEGF-I engendre fréquemment une hypertension artérielle dose-dépendante, mal comprise, et nécessitant fréquemment un arrêt précoce du traitement, ce qui constitue une perte de chance majeure pour les patients. Il apparait donc nécessaire de comprendre les mécanismes sous-jacents à cette hypertension.
Des études pré-cliniques ont montré que les VEGF-I ne sont pas spécifiques de la microcirculation tumorale et entraînent une raréfaction drastique du réseau microvasculaire cutané (Mourad et al., 2008). Ce constat est d'autant plus préoccupant que la microcirculation joue un rôle central dans la régulation de la pression artérielle. En effet, les altérations microvasculaires structurelles et fonctionnelles (au niveau capillaire) précèdent habituellement les atteintes macrovasculaires (artères) dans le développement de l'hypertension (Anderson et al., 2011 ; Vieira de Oliveira et al., 2019).
Dans ce contexte, l'étude du muscle strié squelettique pourrait ouvrir des perspectives. Représentant 40 % de la masse corporelle et captant jusqu'à 80 % du débit cardiaque à l'effort, il constitue un déterminant central de la régulation des résistances vasculaires périphériques (Carù et al., 1992) et ainsi de la tension artérielle. La forte plasticité du réseau microvasculaire musculaire (comme en témoigne ses variations en réponse à l'inactivité ou au contraire à l'entrainement) le rend potentiellement plus vulnérable (puisque très labile) aux perturbations induites par les VEGF-I. Cependant, l'impact des VEGF-I sur la microcirculation musculaire, et ses conséquences sur le développement de l'hypertension sous VEGF-I, n'ont encore jamais été étudiés.
Le maintien du réseau microvasculaire musculaire repose sur l'action conjointe : (i) du VEGF circulant (cible des VEGF-I) [mécanisme important au repos], mais aussi (ii) du VEGF excrété par les fibres musculaires lors de leur contraction (non ciblé par les traitements car agissant localement) [mécanisme majoritaire lors de l'adaptation à l'entrainement musculaire par exemple]. En effet, le stimulus induit par la pratique d'une activité physique active la voie de signalisation intramusculaire dépendante du PGC-1 (Chinsomboon et al., 2009; Leick et al., 2009), laquelle stimule la production de VEGF au sein même de la fibre musculaire (Geng et al., 2010). L'activation de cette cascade permet à la cellule musculaire de synthétiser son propre VEGF. Des travaux sur modèles murins ont démontré que le VEGF d'origine myocytaire (muscle) permettait le développement de la capillarisation musculaire (effets de l'entraînement en endurance notamment) sans dépendre du VEGF circulant (Chinsomboon et al., 2009; Olfert et al., 2010). Ce phénomène, strictement circonscrit au muscle (Kraus et al., 2004) et totalement indépendant du blocage systémique induit par les traitements, laisse présager que le VEGF d'origine myocytaire pourrait contrecarrer les effets secondaires des traitements VEGF-I. En ciblant cette voie parallèle, l'intégration précoce d'activité physique dans la prise en charge des patients pourrait ainsi constituer une contre-mesure efficace à la détérioration du réseau microvasculaire musculaire par les traitements, et limiter l'incidence de l'hypertension. Cette approche permettrait ainsi de préserver la microcirculation musculaire locale, sans pour autant compromettre l'effet anti-angiogénique du traitement au niveau tumoral.
L'existence de liens directs entre la prise de VEGF-I, l'altération du réseau microvasculaire musculaire et le développement d'une hypertension, d'une part, et les bénéfices potentiels de l'activité physique sur le réseau microvasculaire musculaire dans ce contexte de traitements VEGF-I et d'hypertension, d'autre part, n'ont jamais été étudiés à ce jour. Les patients atteints de pathologies cancéreuses ne disposent pas toujours d'alternatives thérapeutiques au traitement par VEGF-I, et l'arrêt du traitement pour cause d'hypertension constitue une véritable problématique de prise en charge de ces patients. Dans ce contexte, trouver des voies de remédiations s'avère essentiel.
Ce projet doctoral vise à (i) caractériser les altérations microvasculaires musculaires induites par les VEGF-I et leur rôle dans l'hypertension induite par les thérapies anti-angiogéniques, et (ii) évaluer l'effet bénéfique d'un programme d'exercice physique régulier sur l'incidence de l'hypertension chez les patients sous traitement anti-angiogénique. Collaborations:
1/ Centre Hospitalier Métropole Savoie - Chambéry (Dr Léo BLERVAQUE [responsable scientifique - unité de recherche clinique], Dr Diane CHEVASSUT [oncologue] et Dr Julian PINSOLLE [oncologue thoracique]).
2/ Prof Stefania MITOLA - Department of Molecular and Translational Medicine, The Mechanobiology Research Center, University of Brescia, Italy (partenaire UNITA).
3/ CHU de Saint-Etienne et CHU de Montpellier


AXE 1 : Étude clinique, physiologique et translationnelle.

Hypothèse 1a : Nous supposons que 3 mois de traitement anti-angiogéniques inhibant le VEGF altère la fonction et la structure du réseau microvasculaire musculaire et que ces altérations expliquent la survenue d'une hypertension sévère dans les 6 mois. (Evaluations 1, 2 et 3).
Hypothèse 1b : Nous supposons que les mécanismes médiateurs de l'angiogenèse via la voie PGC-1 seront préservés sous traitement VEGF-I (car indépendants du VEGF circulant, altéré par le traitement) et que l'activation musculaire stimulera la voie PGC-1 et l'angiogenèse (ouvrant la voie à l'axe 2). (Evaluations 1, 4 et 5).

Cet axe repose sur une étude prospective multicentrique (Chambéry, Saint Etienne, Montpellier) contrôlée incluant un groupe de patients atteints de cancer sous traitement VEGF-I (TREAT, n=40), et un groupe de patients atteints de cancer suivant d'autres thérapies anticancéreuses (CTRL, n=40). Les deux groupes seront appariés en âge (+/-5ans), sexe, type de cancer (poumon, colon, rein) et stade de la maladie.
-1) Evaluations cliniques : Les patients seront soumis à une prise de sang avant l'initiation du traitement (M0) et à 3 mois (M3). Un suivi hebdomadaire de la tension artérielle sera effectué à domicile jusqu'à 6 mois [de M0 à M6, pour déceler l'apparition d'hypertension artérielle ultérieure (voir rationnel) au remodelage microvasculaire musculaire (vide infra).
- 2) Évaluations microvasculaires fonctionnelles (à M0 et M3) : Grâce à des mesures non invasives par spectroscopie dans le proche infrarouge (NIRS) couplée à des occlusions artérielles et veineuses spécifiquement séquencées, nous évaluerons (i) la capacité de vasodilatation (par hyperémie réactive à la levée d'occlusion artérielle), ainsi que (ii) le flux sanguin microvasculaire et (iii) la consommation d'oxygène musculaire (mVO2). Ces deux dernières mesures seront effectuées au repos et lors d'un protocole d'exercice isométrique (40% de la Contraction Maximale Volontaire) sur une tâche de préhension. Cette approche dynamique permet d'objectiver in vivo l'altération de la fonction microvasculaire (capacités de vasodilatation et de couplage entre la demande métabolique et l'apport sanguin) induite par le traitement.
- 3) Évaluations microvasculaires structurelles : Une biopsie du muscle vastus lateralis sera effectuée à M0 et à M3. L'analyse de coupes transversales par immunofluorescence permettra de quantifier et de comparer entre M0 et M3 la densité (nombre de capillaires par mm2 de tissu et en contact avec une même fibre), et la morphologie (indice de tortuosité) du réseau microvasculaire. Cette analyse est cruciale pour quantifier/objectiver le rôle du traitement VEGF-I sur le réseau microvasculaire. La raréfaction attendue du réseau est de nature à augmenter mécaniquement les résistances vasculaires périphériques, contribuant ainsi directement à l'hypertension.
- 4) Evaluations mécanistiques : Les niveaux d'expression protéique et génique de PGC-1 et du VEGF au sein du muscle seront respectivement évalués par Western-blot et RT-qPCR. Cela permettra d'expliquer à l'échelle moléculaire l'impact de 3 mois de traitement par VEGF-I sur les voies intramusculaires de production de VEGF (attendues épargnées).
- 5) Evaluations in vitro : En collaboration avec l'Université de Brescia, des co-cultures cellulaires (endothéliales et myocytaires) seront exposées au sérum des patients TREAT et CTRL, et à des VEGF-I pour isoler l'effet direct du traitement sur la survie et la prolifération des cellules endothéliales. Un protocole d'électrostimulation sera ensuite appliqué à ces co-cultures afin de reproduire in vitro la contraction musculaire (mimant ainsi l'exercice physique), dans le but d'évaluer si cette sollicitation permet d'activer la production locale de VEGF et de stimuler la prolifération et la migration endothéliale même en présence de VEGF-I.

AXE 2 : Etude interventionnelle prospective.

Hypothèse 2 : Nous supposons qu'un programme d'entrainement physique régulier associé aux traitements anti-angiogéniques dès l'initiation du traitement limitera l'incidence de l'hypertension sévère à 6 mois, et favorisera la conservation de la structure et de la fonction microvasculaire musculaire sous traitement.

Une étude multicentrique évaluera de manière prospective l'impact préventif et thérapeutique d'une intervention en activité physique adaptée chez les patients initiant un traitement par VEGF-I. Le protocole reposera sur un essai clinique randomisé contrôlé comparant l'évolution de deux cohortes de patients : un groupe expérimental bénéficiant d'un programme d'entraînement physique régulier (6 mois), supervisé et initié conjointement au traitement anti-angiogénique (ENT, n=20), et un groupe contrôle participant à la même thérapie mais ne pratiquant pas d'activité physique (CON, n=20).
Des mesures similaires aux points 1 à 4 de l'axe 1 seront effectuées à 0 (M0) et à 6 mois (M6). L'objectif principal sera d'analyser l'effet de ce programme sur l'incidence d'hypertension sévère 6 mois après l'initiation au traitement, avec une attention portée sur l'évolution des paramètres microvasculaires musculaires cités précédemment entre l'initiation du traitement (M0) et six mois de suivi (M6).

CALENDRIER PREVISIONNEL :
- En amont de la thèse : Juillet 2026 - Octobre 2026, obtention des autorisations réglementaires pour mener l'étude de l'axe 1 (promotion CHMS, faisabilité confirmée par le CHMS).
- Octobre 2026 - Octobre 2028 : Inclusion, évaluation et suivi des patients de l'axe 1 (6 mois d'inclusion et 6 mois de suivi) en lien avec les oncologues et les unités de recherche clinique.
- Octobre 2026 - Octobre 2028 : En parallèle de l'étude clinique, formation et mise au point des différentes techniques d'analyses des échantillons musculaires (western-blot, RT-qPCR) et de culture cellulaire.
- Juillet 2027 (dès la fin des M3 des derniers sujets inclus) - Janvier 2028 : analyse des biopsies musculaires (USMB) et réalisation des expérimentations de culture cellulaire (UBrescia).
- Janvier 2028 - Janvier 2029 : Inclusion, réentrainement, évaluation et suivi des patients de l'axe 2 (6 mois d'inclusion et 6 mois d'entrainement) en lien avec les oncologues et les unités de recherche clinique.
- Janvier 2028 - Janvier 2029 : en parallèle de l'essai clinique, valorisation des résultats de l'axe 1.
- Janvier 2029 - Mai 2029 : Analyse des biopsies des patients.
- Juin 2029 - Octobre 2029 : Valorisation des résultats de l'axe 2 et rédaction de la thèse.