Thèse Exo-Care Facteurs Exosomaux Procachectiques dans le Cancer Colorectal Hsp70 Comme Cible Pilote pour le Développement de Sondes Innovantes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Direction de la thèse : Catherine TEYSSIER ORCID 0000000349376503
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La cachexie cancéreuse (CC), prévalente dans les cancers avancés, se caractérise par une perte involontaire de poids et de masse musculaire, avec des complications sévères et une toxicité accrue des chimiothérapies. Elle contribue à un tiers des décès cancéreux. Ce syndrome résulte d'une communication tumorale vers les tissus via les vésicules extracellulaires (VE), notamment les exosomes (30-150 nm) qui transportent des protéines bioactives reflétant l'état cellulaire original. Les VE d'origine tumorale sont impliquées dans l'initiation et la progression de la CC, via l'activation de voies de signalisation inflammatoires et des effets directs sur le tissu musculaire squelettique. Caractériser le contenu de VE issues de cellules cancéreuses cachectiques permettrait de cibler des biomarqueurs impliqués dans la cachexie associée au cancer. La protéine de choc thermique Hsp70 présente à la surface de VE libérées par les cellules tumorales, contribue à la perte de masse musculaire chez des souris cachectiques porteuses de tumeurs.
Notre premier objectif vise à concevoir et caractériser une sonde chimique innovante pour marquer et suivre en temps réel l'activité de Hsp70, ce qui fournira des informations précieuses sur sa dynamique spatio-temporelle et son rôle fonctionnel dans la cachexie. En ciblant la forme fonctionnelle active de Hsp70 exosomal, cette sonde offrira un avantage analytique distinct, susceptible de favoriser un diagnostic plus précoce, ainsi qu'un suivi dynamique et personnalisé de la cachexie chez les patients. Notre deuxième objectif est d'identifier de nouveaux facteurs exosomaux pro-cachectiques afin d'envisager leur ciblage à plus long terme. Nous proposons une approche multidisciplinaire à l'interface de la chimie et de la biologie visant au développement de sondes chimiques sélectives. Le profilage des protéines basé sur l'activité (ABPP) est une technologie chémoprotéomique extrêmement flexible et puissante qui utilise des sondes chimiques (ABP/Activity Based Probes ou AfBP/Affinity Based Probes) destinées à réagir avec des protéines cibles de manière sélective et covalente. Plus précisément, nous concevrons et validerons une stratégie de sonde d'affinité (AfBP) afin de cibler et de marquer une protéine pro-cachectique d'origine tumorale telle que Hsp70, associée aux exosomes, identifiée à la surface des VE et dont la contribution cachectique a été démontrée. L'approche AfBP permettra ainsi le marquage sélectif de ces protéines dans leur environnement biologique natif grâce à des sondes conçues sur mesure. Cette méthodologie de pointe repose sur : (i) la conception sélective de sondes fondée sur une compréhension approfondie de la structure et de la fonction de la protéine cible ; (ii) le transfert efficace d'un marqueur détectable de la sonde vers la protéine ; et (iii) le développement de protocoles de détection permettant une quantification précise et une imagerie des entités marquées dans divers contextes biologiques. Nous validerons dans un premier temps le rôle pro-cachectique de Hsp70 exosomal dans nos modèles cellulaires, grâce à un modèle d'atrophie musculaire in vitro. A l'IBMM, nous mettrons au point la méthode de ciblage spécifique qui permettra de détecter et quantifier l'activité pro-cachectique de Hsp70 exosomal. En parallèle, des approches globales (protéomique, transcriptomique, métabolomique) seront menées sur des VE issues de cellules cancéreuses cachectiques et non-cachectiques afin d'identifier de nouveaux facteurs.
Ce projet permettra de : 1) développer des biomarqueurs sensibles pour détecter précocement la cachexie et mieux stratifier les patients ; 2) élucider les mécanismes de communication entre tumeur et muscle squelettique, pour mieux appréhender les causes de la cachexie cancéreuse. Nous proposons une thèse interdisciplinaire, à l'interface biologie du cancer et chimie, ouvrant de nouvelles voies diagnostiques contre la cachexie associée au cancer.

Although significant research is being carried out to reduce the impact of cancer-induced cachexia, no biomarker has yet been approved to diagnose cachexia before it leads to extensive catabolism of distant tissues. Our overall ambition is to fill this gap. Extracellular vesicles have immense potential for use in the identification of potential biomarkers.

This thesis project aims to (i) develop sensitive biomarkers for early detection of cachexia and better stratification of patients, and (ii) decipher the mechanisms of communication between tumor and skeletal muscle to better understand the causes of cancer-associated cachexia.