Thèse Mieux Comprendre la Fonction d'Un Facteur de Virulence Bactérien In Vivo pour Identifier de Nouvelles Stratégies Anti-Infectieuses H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : LPHI - Laboratory of Pathogens and Host Immunity
Direction de la thèse : Anne BLANC-POTARD ORCID 0000000199636786
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La résistance croissante aux antibiotiques suscite de vives inquiétudes, et il est urgent de mettre au point de nouveaux traitements antibactériens. Les facteurs de virulence constituent des cibles originales, spécifiques aux agents pathogènes, dont l'inhibition devrait limiter le processus infectieux bactérien, freiner l'émergence de nouvelles souches résistantes et préserver le microbiome.

Les facteurs de virulence bactériens sont essentiels pour permettre aux agents pathogènes de perturber les mécanismes de défense de l'hôte et de survivre à l'intérieur de celui-ci, notamment en s'adaptant à l'environnement spécifique du phagosome rencontré par les agents pathogènes intracellulaires. MgtC est un facteur de virulence important, impliqué dans la survie intracellulaire des bactéries à l'intérieur des macrophages, commun à des pathogènes bactériens majeurs, notamment les bactéries pathogènes intracellulaires classiques telles que Mycobacterium tuberculosis et Salmonella Typhimurium, ainsi que des agents pathogènes intracellulaires transitoires tels que Pseudomonas aeruginosa. MgtC représente une cible appropriée pour une nouvelle stratégie anti-virulence, comme le montre l'identification d'un ligand peptidique naturel (MgtR) qui favorise la dégradation de MgtC et réduit la virulence bactérienne.

MgtC est une protéine membranaire présentant une organisation originale en deux domaines. Les protéines MgtC partagent un domaine transmembranaire N-terminal unique et hautement conservé, tandis que leur domaine C-terminal soluble est plus variable. En collaboration avec le CBS (Montpellier), nous avons récemment démontré que MgtC forme une structure de pore et nous avons proposé une fonction canal inattendue. La structure à haute résolution permettra un criblage in silico de nouveaux inhibiteurs de MgtC (petites molécules).

Nous utilisons le modèle de l'embryon de poisson-zèbre pour mieux comprendre la relation entre la virulence/persistance bactérienne et l'immunité innée. Ce modèle vertébré offre des avantages extraordinaires en termes d'imagerie, permettant d'étudier en temps réel les interactions entre les pathogènes bactériens et les macrophages. L'étude de la contribution de la phase intramacrophagique à l'établissement et au maintien d'une infection persistante présente un intérêt majeur pour le traitement des infections chroniques, car la persistance bactérienne est associée à une tolérance aux antibiotiques et le ciblage de facteurs de virulence, tels que MgtC, pourrait limiter cette persistance et/ou favoriser l'efficacité des antibiotiques.

Le projet de thèse abordera plusieurs aspects :

- Rôle du canal MgtC au cours de l'infection à l'aide de marqueurs fluorescents, tant dans des macrophages en culture qu'in vivo dans le modèle du poisson-zèbre
- Relation entre MgtC et la polarisation des macrophages de l'hôte chez le poisson-zèbre
- Analyse fonctionnelle comparative des protéines MgtC issues de divers pathogènes bactériens majeurs
- Relation entre la fonction de MgtC et l'efficacité de différentes classes d'antibiotiques in vitro et in vivo
- Mise en place d'un test de transport in vitro pour le criblage d'inhibiteurs de MgtC
- Évaluation in vivo d'inhibiteurs de MgtC contre plusieurs pathogènes, en association ou non avec des antibiotiques

En apportant un éclairage sur la contribution de la fonction du canal MgtC à l'adaptation de diverses bactéries à l'environnement des macrophages, ce projet permettra de mieux comprendre l'interaction entre les bactéries pathogènes et les macrophages de l'hôte in vivo et ouvrira la voie à de nouvelles stratégies anti-infectieuses.

Ce projet est dans la continuité de travaux effectués depuis plusieurs années visant à i) se baser sur une approche structurale pour comprendre la fonction de MgtC et identifier des inhibiteurs ; ii) profiter des atouts du modèle embryon de zebrafish pour suivre la pathogénicité de différentes bactéries et tester des stratégies anti-infectieuses.