Thèse Compréhension des Mécanismes de Sécrétion Impliqués dans la Transmission Intercellulaire de la Protéine Tau - de l'Identification de Nouveaux Acteurs à leur Validation In Vivo H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Julien VILLENEUVE ORCID 0000000254301680
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Au cours du vieillissement, l'accumulation dans le système nerveux central de la protéine Tau est une caractéristique pathologique majeure dans le développement de maladies neurodégénératives telle que la maladie d'Alzheimer. Jusqu'à récemment, il était suggéré que l'accumulation progressive de la protéine Tau dans les neurones se produisait de manière autonome, consécutive à un déséquilibre entre les processus de synthèse et de dégradation de Tau. Cependant, de récentes études ont suggérées que la dissémination séquentielle de la protéine Tau se produisait de manière similaire à la protéine prion, impliquant sa libération par les neurones via des mécanismes de sécrétion non-conventionnelle (SNC), un processus fondamental très mal compris(1-3). Une meilleure compréhension des mécanismes de SNC est donc essentielle afin d'identifier des facteurs moléculaires responsables de la propagation de la protéine Tau au cours de la maladie d'Alzheimer.
Qu'entend-on par SNC ? Dans les cellules eucaryotes, la plupart des protéines sécrétées dans le milieu extracellulaire contiennent une séquence signale leur permettant d'être transportées via des voies de sécrétion très conservées, incluant leur passage au travers du reticulum endoplasmic (RE) et de l'appareil de Golgi. Cependant, il a également été démontré qu'un nombre croissant de protéines cytoplasmiques peuvent être spécifiquement et activement sécrétées sans entrer dans le RE. Ce processus est appelé sécrétion non-conventionnelle (SNC)(3-6). Des protéines sécrétées de manière non-conventionnelle incluent entre autres des cytokines inflammatoires, des protéines chaperonnes, des protéines de choc thermiques, des galectines ou bien encore des protéines mal-conformées telle que la protéine Tau. Les fonctions extracellulaires de ces protéines ainsi que leurs implications dans différentes pathologies ont été bien documentées(7,8). Cependant les processus impliqués dans leur sécrétion restent très mal caractérisés, ce qui représente un défaut majeur dans notre compréhension des mécanismes de transport protéique et de sécrétion.
Par conséquent, l'étude de la sécrétion de la protéine Tau est d'une importance fondamentale pour découvrir les mécanismes sous-jacents à la SNC, et permettrait d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (Fig. 1A).

Compte tenu du rôle critique joué par les processus de SNC dans la propagation de la protéine Tau, et qu'il n'y a actuellement aucun traitement thérapeutique efficace pour prévenir ou ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer, les résultats attendus pourront avoir une impacte majeure tant d'un point de vue fondamentale que médicale.

Le projet de thèse aura pour objectif de poursuivre les 3 axes de recherche suivants (Fig. 1A) :
1-Le développement de nouvelles méthodes pour étudier la SNC de la protéine Tau.
2-Prendre avantages des nouveaux outils à disposition pour identifier la machinerie moléculaire impliquée dans la SNC de la protéine Tau.
3-L'évaluation des nouveaux facteurs identifiés comme cible thérapeutiques potentielles, grâce à l'utilisation de modèles animaux expérimentaux de maladies neurodégénératives

1- Développer de nouvelles méthodes pour étudier la SNC de la protéine Tau. Actuellement, aucun test simple n'est disponible pour quantifier précisément la SNC de la protéine Tau. Pour cette raison, nous avons développé deux approches utilisant respectivement la technologie split-luciferase et le système RUSH (Retention using Selective hook)(9) (Fig. 1B). Pour ces deux approches, des lignées exprimant des formes mutées de la protéine Tau associées à la maladie d'Alzheimer seront établies en plus de la protéine Tau de type sauvage, déjà à disposition.
2- Identifier la machinerie moléculaire impliquée dans la SNC de la protéine Tau. En utilisant notre approche basée sur la split-luciferase, nous avons identifié des gènes associés à des maladies neurodégénératives et de surcharge lysosomales comme étant critiques pour la sécrétion de la protéine Tau, suggérant que le trafic endo-lysosomal est une voie essentielle à la sécrétion de cette protéine (résultats non publiés). Nous poursuivrons la caractérisation fonctionnelle de ces facteurs et identifierons les interrupteurs moléculaires potentiels qui orientent les lysosomes vers des fonctions de dégradation ou bien de sécrétion.
Récemment nous avons également développé une plateforme de criblage génétique innovante basée sur la technologie CRISPR/Cas9(10) (Fig. 1C). Nous utiliserons une adaptation de cette plateforme pour découvrir d'autre facteurs essentiels à la SNC de la protéine Tau. Leurs rôles seront ensuite caractérisés dans des neurones issus de cellules souches pluripotentes en combinant des approches biochimiques et d'imagerie cellulaire.
3- Valider in vivo les nouveaux mécanismes identifiés. Les facteurs identifiés seront validés dans des modèles animaux de maladie neurodégénératives (lignées de poisson zèbre et de drosophile exprimant diverses formes de la protéine Tau humaine)(11-13). Cet axe offrira une occasion unique d'identifier des gènes impliqués dans la sécrétion de la protéine Tau, dont l'inactivation pourrait prévenir où inhiber la progression de la maladie d'Alzheimer.