Thèse Role de la Signalisation des Rho Gtpases dans la Deficience Intellectuelle et l'Autisme H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier
Direction de la thèse : Susanne SCHMIDT ORCID 0000000227680654
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La mise en place des circuits neuronaux via les synapses est essentielle au fonctionnement du cerveau. Des altérations de la fonction synaptique sont observées dans un grand nombre de troubles neurologiques, tels que la déficience intellectuelle (DI), les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie (SCZ). Le séquençage du génome entier de ces patients a révélé de nouvelles mutations dans des gènes jusqu'ici non liés à ces maladies. Une meilleure compréhension du rôle de ces gènes dans le neurodéveloppement pourrait donc permettre de mieux comprendre l'étiologie de ces troubles et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Notre laboratoire est spécialisé dans la signalisation des Rho GTPases et se concentre sur le facteur d'échange (RhoGEF) TRIO, qui est un régulateur majeur de différentes étapes du développement neuronal, tels que la prolifération et migration des neurones, le guidage des axones et la formation des synapses, en contrôlant le remodelage du cytosquelette d'actine principalement via l'activation de la GTPase RAC1 (Bircher and Koleske, 2021). Récemment, plusieurs mutations délétères de novo dans le gène TRIO ont identifié chez des patients atteints de DI et de TSA. Les phénotypes des patients sont assez hétérogènes et les mécanismes moléculaires sous-jacents sont mal connus. Notre laboratoire a été pionnier en montrant l'existence de deux clusters de mutations dans le gène TRIO : un cluster de variants gain-de-fonction (suractivant RAC1), associés à une DI sévère et une macrocéphalie, et l'autre cluster regroupant des variants perte-de-fonction, associés à un phénotype modéré et une microcéphalie (Pengelly et al, 2016 ; Barbosa et al, 2020). Nos travaux révèlent des effets opposés de ces deux clusters sur l'activation de RAC1, montrant que les mutations d'un même gène peuvent avoir des effets cellulaires opposés, ce qui pourrait expliquer le tableau clinique très différent des patients. De plus, des études moléculaires approfondies nous ont permis de montrer qu'en condition physiologique, la protéine TRIO est auto-inhibée par un repliement intramoléculaire, alors que les variants pathologiques gain-de-fonction lèvent cette inhibition, conduisant à une hyperactivation de RAC1. Ces variants affectent la croissance et le guidage axonaux in vivo, dans le modèle développemental du poisson zèbre, fournissant la première preuve in vivo de l'impact de ces variants (Bonnet et al, 2023 ; Fingleton & Roche, 2023). Un modèle murin porteur d'un des variants gain-de-fonction de TRIO a récemment été créé et est actuellement en cours d'étude au laboratoire.
Toutes ces données ont permis d'établir TRIO comme nouveau gène de risque pour les troubles du neurodéveloppement et montrent que la perturbation de sa fonction par des mutations contribue au développement de ces maladies complexes.
Le projet de thèse vise à mieux comprendre comment les variants de TRIO trouvés chez les patients perturbent le développement neuronal. Ceci pourra être abordé par différentes approches : i) étudier au niveau moléculaire et cellulaire les conséquences sur la fonction de TRIO de mutations nouvellement découvertes de TRIO, associées à la DI et aux TSA, mais également à la schizophrénie et à l'épilepsie ; ii) participer à la caractérisation du modèle murin TRIO ; iii) étudier la différenciation en neurones d'iPSCs, provenant de fibroblastes de patients porteurs de la même mutation gain-de-fonction de TRIO. Ce modèle cellulaire sera idéal pour tester la possibilité d'une stratégie d'intervention thérapeutique par l'inhibition de la voie de signalisation RAC1 pour restaurer le phénotype induit par la mutation. A long terme cette approche pourra être appliquée au modèle murin.
Ce projet sera réalisé en utilisant des approches complémentaires telles que la biochimie, la biologie cellulaire des neurones, des techniques d'imagerie avancées, la culture et la différenciation de cellules iPS de patients.

The integrity of synaptic activity is essential for brain function. Alterations of synaptic function are observed in a large number of neurological and psychiatric disorders, such as schizophrenia, autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID). Recent advances in genome-wide sequencing of these patients have revealed new mutations in genes so far unrelated to these diseases. A better understanding of the role of these genes in neurodevelopment could therefore provide insights into the etiology of these disorders, and could lead to the identification of new therapeutical targets.
Our lab is specialized in Rho GTPase signalling and focuses on the Rho guanine nucleotide exchange factor (RhoGEF) TRIO, which is a major regulator of cell migration and axon outgrowth/guidance by controlling actin cytoskeleton remodelling via Rac1 activation. TRIO binds to several proteins important for actin and microtubule (MT) dynamics and neuronal development, including the schizophrenia susceptibility gene DISC1. Recently, whole exome sequencing (WES) studies have identified several deleterious de novo mutations in the TRIO gene in ASD and ID patients. In addition, the TRIO gene has been predicted to be intolerant to functional genetic variations.
Altogether, these data suggest that TRIO is a novel risk gene for neurodevelopmental disorders.

Our proposed thesis project aims to gain a better understanding of how TRIO variants found in patients disrupt neuronal development. This will be explored through different approaches: i) studying at the molecular and cellular level the consequences on TRIO function of newly discovered TRIO mutations, associated with ID and ASD, but also with schizophrenia and epilepsy; ii) participating in the characterisation of the TRIO mouse model; iii) studying the differentiation into neurons of iPSCs, derived from fibroblasts of patients carrying the same TRIO gain-of-function mutation. This cellular model will be ideal for testing the attractive possibility of a therapeutic intervention strategy involving inhibition of the RAC1 signalling pathway to restore the phenotype induced by the mutation. In the long term, this approach could be applied to the mouse model.

This project will be performed using complementary approaches such as biochemistry, neuronal cell biology (primary cultures), advanced imaging techniques (live and high-resolution), and the culture and differentiation of iPS cells from patients.