Thèse Impact des Perturbations Métaboliques Induites par un Régime Alimentaire Riche en Graisses ou en Cholestérol dans l'Anévrisme Aortique et la Dissection Recherche de Facteurs Prédictifs H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
Direction de la thèse : Carmen MARTINEZ ORCID 0000000338977397
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La fréquence des anévrismes et dissections de l'aorte est, après 60 ans, de 4 à 8% chez l'homme et de 1 à 3% chez la femme. Elle est souvent découverte de manière fortuite (sauf antécédents familiaux, ou terrains génétiques). C'est la 3ème cause de mortalité cardiovasculaire avec 6000-7000 décès par an (source HAS). De plus, le facteur de risque principal reste l'hypertension artériel (HTA) avec plus de 17 millions de personnes hypertendues en France (1 sur 2 non diagnostiquées) et l'épidémie d'obésité avec 47% de la population française en surpoids et 18% obèses, sources précoces chez les jeunes, d'HTA. La fréquence des anévrismes est 3 fois plus importante en cas de risques cardiovasculaires associés avec un taux de dèces après rupture de 30%. L'anévrisme de l'aorte résulte d'une perte de parallélisme des parois et une dilatation de l'aorte (>50%). La dissection aortique survient suite à une déchirure de l'intima et de la média. Le tissu adipeux périvasculaire (PVAT) et la mitochondrie ont un rôle central dans les pathologies cardiovasculaires. Le PVAT produit des chimiokines et adipocytokines permettant de maintenir l'homéostasie vasculaire dans des conditions physiologiques (peroxyde d'hydrogène, angiotensine, adiponectine, sulfure d'hydrogène et oxyde nitrique). Néanmoins, le PVAT peut devenir pathogénique et 1) favoriser l'inflammation et le stress oxydatif, 2) inhiber la libération de facteurs dérivés des adipocytes et 3) augmenter la sécrétion de facteurs paracrines, telles que la résistine, la leptine et les cytokines (TNF, IL-6, RANTES et MCP-1). Ces substances contribuent à l'augmentation de l'incidence des maladies métaboliques, mais également la progression des maladies vasculaires. Ainsi, il existe de plus en plus de preuves de l'accumulation excessive d'adipocytes dans la paroi des anévrismes rompus.
Nos résultats préliminaires sur un modèle murin d'anévrisme et de dissection aortique soumis à un régime riche en chlolesterol, ou obésogène démontrent une dérégulation du métabolisme, et de l'immunité ainsi qu'une altération de marqueurs plasmatiques.
Notre projet translationnel, tant dans une cohorte humaine que dans un modèle animal, vise à démontrer comment une dérégulation du PVAT et du métabolisme induites par un régime alimentaire peuvent influencer l'anévrisme et la dissection et à déterminer des facteurs prédictifs d'aggravation de ces pathologies. Sur un fragment d'aorte, de PVAT et de sang, nous réaliserons une analyse 1) du profil plasmatique lipidique, 2) des voies de signalisations impliquées dans le remodelage vasculaire et adipocytaires périvasculaire dont l'inflammation et le système immunitaire ; 3) l'interaction spécifique PVAT/ cellules musculaires lisses vasculaires sera étudié par organoïde vasculaire humain dérivé du mésoderme in vitro et enfin 4) une étude des vésicules exprimées par le tissu aortique, le PVAT et circulantes dans le plasma permettront d'identifier des biomarqueurs prédictifs de développement et d'aggravation de l'anévrisme et de la dissection.
Ce travail a pour objectif la mise en évidence de biomarqueurs métaboliques permettant de prédire l'évolution vers la rupture anévrismale ou la dissection aortique. La surveillance de ces biomarqueurs chez les patients présentant ce type de pathologie, en complément de la surveillance actuellement uniquement effectuée par l'imagerie permettrait d'alerter sur le risque d'aggravation afin d'éviter une prise en charge chirurgicale en situation d'urgence vitale.

La fréquence des anévrismes et dissections de l'aorte est, après 60 ans, de 4 à 8% chez l'homme et de 1 à 3% chez la femme. Cette fréquence est 3 fois plus importante en cas de risques cardiovasculaires associés, avec un taux de décès après rupture de 30%. L'anévrisme de l'aorte résulte d'une perte de parallélisme des parois et une dilatation de l'aorte (>50%). La dissection aortique survient suite à une déchirure de l'intima et de la média. Le tissu adipeux périvasculaire (PVAT) et la mitochondrie ont un rôle central dans les pathologies cardiovasculaires. Nos résultats préliminaires sur un modèle murin d'anévrisme et de dissection aortique soumis à un régime riche en cholestérol, ou obésogène démontrent une dérégulation du métabolisme ainsi qu'une altération de marqueurs plasmatiques.

Ce travail a pour objectif la compréhension des mécanismes de développement de l'anévrisme et de la dissection aortique ainsi que la mise en évidence de biomarqueurs permettant de prédire l'évolution vers la rupture anévrismale ou la dissection aortique.
La surveillance de ces biomarqueurs chez les patients présentant ce type de pathologie, en complément de la surveillance par l'imagerie permettrait d'alerter sur le risque d'aggravation afin d'éviter une prise en charge chirurgicale en situation d'urgence vitale.

L'étude sera effectuée dans une cohorte de patients avec un anévrisme ou une dissection aortique mais aussi sur un modèle de souris hypertendus soumis à un régime obésogène ou hypercholesterolemique. Sur des fragments d'aorte, de PVAT et de sang, nous réaliserons une analyse :
1)Du profil plasmatique lipidique et inflammatoire ;
2)Un suivi in vivo par échographie du développement de la pathologie corrélées au résultats moléculaires ;
3)Des voies impliquées dans le remodelage vasculaire et adipocytaires périvasculaires dont l'inflammation et le système immunitaire ;
4)L'interaction spécifique PVAT/ cellules musculaires lisses vasculaires sera étudié par organoïdes
5)Et enfin, une étude des molécules et des vésicules produites par le tissu aortique, le PVAT et circulantes dans le plasma permettront d'identifier des biomarqueurs prédictifs de développement et d'aggravation de l'anévrisme et de la dissection.