Thèse les Exosomes Médiateurs de la Réponse Immunitaire aux Bactéries Aiec Associées à la Maladie de Crohn de la Compréhension Mécanistique au Développement de Stratégies Diagnostiques - Thérapeut H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne
École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Laboratoire de recherche : Microbes Intestin Inflammation et Susceptibilité de l'Hôte
Direction de la thèse : Hang NGUYEN ORCID 0000000174315126
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin incurable à ce jour. L'étiologie de la MC fait intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et microbiens. Notre équipe a été la première à décrire le rôle des E. coli adhérents et invasifs (AIEC) dans l'étiologie de la MC. Nous avons montré que la présence des AIEC dans les pièces opératoires iléales est corrélée à une récidive postopératoire plus élevée et que les AIEC sont préférentiellement présents dans les lésions iléales précoces, indiquant leur rôle causal dans la MC. Cependant, il reste à étudier comment les AIEC contribuent à l'initiation de la MC, et comment les cibler à des fins thérapeutiques.

Nos hypothèses novatrices sont les suivantes : 1) la colonisation iléale par les AIEC pourrait induire une réponse immunitaire dérégulée via les exosomes circulants (vésicules extracellulaires sécrétées par tous les types de cellules et permettant le dialogue intercellulaire), et 2) les exosomes pourraient être utilisés comme un outil de diagnostic non invasif et comme des modulateurs immunitaires pour lutter contre les AIEC.
Nous proposons : 1) d'analyser la composition des exosomes provenant du sérum et d'organoïdes intestinales de patients porteurs ou non d'AIEC pour établir une signature pour la colonisation des AIEC et d'identifier des médiateurs candidats impliqués dans la dérégulation immunitaire, 2) d'élucider les facteurs de virulence des AIEC qui influencent la sécrétion et composition des exosomes, 3) d'analyser l'impact fonctionnel des exosomes circulants de patients porteurs d'AIEC sur les cellules dendritiques, les cellules T, les macrophages, et 4) d'utiliser les exosomes comme modulateurs immunitaires pour lutter contre les AIEC.

Ce projet permettra d'explorer les mécanismes sous-jacents le rôle causal des AIEC dans la MC, d'établir un outil diagnostique non invasif pour prédire la colonisation des AIEC et de proposer des interventions thérapeutiques au stade précoce de la maladie.

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin incurable à ce jour. L'étiologie de la MC fait intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et microbiens. Notre équipe a été la première à décrire le rôle des E. coli adhérents et invasifs (AIEC) dans l'étiologie de la MC. Nous avons montré que la présence des AIEC dans les pièces opératoires iléales est corrélée à une récidive postopératoire plus élevée et que les AIEC sont préférentiellement présents dans les lésions iléales précoces, indiquant leur rôle causal dans la MC. Cependant, il reste à étudier comment les AIEC contribuent à l'initiation de la MC, et comment les cibler à des fins thérapeutiques.

Nos hypothèses novatrices sont les suivantes : 1) la colonisation iléale par les AIEC pourrait induire une réponse immunitaire dérégulée via les exosomes circulants (vésicules extracellulaires sécrétées par tous les types de cellules et permettant le dialogue intercellulaire), et 2) les exosomes pourraient être utilisés comme un outil de diagnostic non invasif et comme des modulateurs immunitaires pour lutter contre les AIEC.

- Comprendre comment les E. coli adhérents et invasifs (AIEC) contribuent à l'initiation de la maladie de Crohn.
- Identifier les médiateurs impliqués dans la dérégulation immunitaire via les vésicules extracellulaires (VE) circulants.
- Déterminer les facteurs de virulence des AIEC qui modulent la sécrétion et la composition des exosomes.
-Évaluer l'impact fonctionnel des VEs sur les cellules immunitaires (cellules dendritiques, lymphocytes T, macrophages).
- Explorer l'utilisation des exosomes comme outils diagnostiques non invasifs et comme modulateurs immunitaires pour cibler les AIEC.

Extraction des vésicules extracellulaires par ultracentrifugation. Caractérisation de la morphologie des VEs par microscopie électronique et analyse de leurs marqueurs par Western blot.

Modèles d'infection in vitro (cellules en culture) et in vivo (souris) avec des souches d'E. coli adhérents et invasifs (AIEC) isolées de patients atteints de la maladie de Crohn.

Analyse de l'impact des VEs sur les voies de signalisation et sur la susceptibilité de l'hôte à l'infection par les AIEC, par Western blot, qRT-PCR, ELISA, examens histologiques et immunohistochimie.