Thèse Développement d'Une Nutrition Artificielle Personnalisée pour la Prise en Charge des Patients Atteints d'Un Cancer H/F

Université Grenoble Alpes

La personne recherchée devra avoir des compétences en métabolisme et/ou en cancérologie. Des compétences en nutrition seraient appréciées. La personne recrutée devra assurer les expérimentations. Elle sera formée à l'expérimentation animale et à la chirurgie. Une expérience antérieure dans le domaine est la bienvenue.

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Laboratoire Bioénergétique Fondamentale et Appliquée
Direction de la thèse : Christophe MOINARD ORCID 0000000193975904
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les cancers à mauvais pronostic tels que le pancréas, l'oesophage, l'estomac, le poumon, le carcinome hépatocellulaire ou le glioblastome (GBM) sont fortement associés à la cachexie et à la fonte musculaire, qui constituent des facteurs déterminants de morbi-mortalité. Cette perte musculaire, déjà présente au diagnostic pour une majorité de patients, est non seulement liée à la tumeur mais également aggravée par les traitements anticancéreux, en particulier les chimiothérapies. Ces dernières induisent une cytotoxicité directe sur le tissu musculaire et activent des voies de dégradation (autophagie, protéolyse) à l'origine d'un cercle vicieux : fatigue, faiblesse, toxicité accrue, réduction de dose, arrêt de traitement, hospitalisation, décès. Ainsi, 10 à 20 % des décès par cancer sont directement liés à la cachexie, et la dénutrition est associée à une diminution drastique de la survie, comme observé dans le GBM. Malgré l'importance de l'état nutritionnel, la prise en charge nutritionnelle reste peu mise en oeuvre en oncologie, par crainte de « nourrir la tumeur », et en raison de plusieurs verrous scientifiques : impossibilité d'investigations cliniques directes, absence de modèles précliniques intégrant simultanément tumeur + traitement + nutrition artificielle, et limites des systèmes de culture cellulaire incapables de reproduire les
flux de nutriments physiologiques.
Le projet vise à lever ces obstacles et à établir les bases d'une nutrition personnalisée associée au traitement du cancer, avec un focus initial sur le GBM.
L'ambition est double : (1) comprendre précisément les altérations métaboliques, nutritionnelles et immunitaires induites par le cancer et ses traitements ; (2) identifier les nutriments critiques pour la croissance tumorale et concevoir une nutrition artificielle capable d'en moduler l'apport afin de limiter la croissance tumorale, réduire la toxicité des traitements et améliorer le statut nutritionnel.
Le WP1 consistera en un phénotypage complet d'un modèle préclinique de GBM sous radiochimiothérapie, incluant analyses de la synthèse protéique (méthode SunSet), la typologie musculaire, des voies de signalisation (mTOR, protéolyse), immunologique (cytométrie) et métabolomique (acides aminés, acyl-carnitines).
Le WP2 s'appuiera sur une technologie innovante de culture cellulaire en flux continu, le Nutrostat miniaturisé, permettant de mesurer la consommation réelle de nutriments et d'identifier les conditions les plus défavorables à la croissance tumorale seule ou combinée au traitement.
le WP3 évaluera in vivo une nutrition entérale personnalisée chez des rats porteurs de GBM sous
radiochimiothérapie, en comparant nutrition standard, nutrition personnalisée et alimentation ad libitum.
Ce projet, unique à l'échelle nationale et internationale, permettra d'établir les fondements scientifiques d'un nouveau paradigme thérapeutique : associer nutrition personnalisée et traitements anticancéreux pour améliorer la tolérance, freiner la progression tumorale et potentiellement augmenter la survie. En cas de succès, il ouvrira la voie à une première étude clinique chez l'Homme, avec un impact direct sur la prise en charge des patients atteints de cancers sévères.

Une grande partie des cancers avec de mauvais pronostic (pancréas, oesophage, estomac, poumon,
hépatocellulaire primaire et glioblastome) sont les principaux cancers associés à la cachexie et à l'atrophie musculaire. Ce mauvais pronostic résulte en partie d'une spirale de fonte musculaire, de toxicité due au traitement et de déficience fonctionnelle. La fonte musculaire squelettique est fréquemment présente au moment du diagnostic de ces cancers et de nombreuses études attestent de son association avec la mortalité (Arends J, et al,. Clin Nutr., 2017; Arends J, et al., ESMO Open, 2021; Argilés JM, et al., Nat Rev Cancer, 2014). Il a été découvert relativement récemment que la
fonte musculaire est également associée à de graves complications du traitement systémique du
cancer, nécessitant une réduction de la dose ou un arrêt précoce du traitement contre le cancer
(Arends J, et al., Clin Nutr., 2017; Arends J, et al., ESMO Open, 2021; Argilés JM, et al., Nat Rev
Cancer, 2014). En plus de la capacité intrinsèque de la tumeur à provoquer une fonte de la musculaire, celle-ci est aggravée par les thérapies actuelles (en particulier les chimiothérapies) entrainants une cytotoxicité directe sur les cellules musculaires par activation des signaux intracellulaires et initiation d'un programme transcriptionnel conduisant à l'autophagie et à la dégradation des protéines myofibrillaires (Schiessel DL, et al., Proc Nutr Soc, 2018). Un cercle vicieux de toxicité du traitement et de fonte musculaire engendrant une toxicité et une fonte musculaire supplémentaires à chaque cycle et ligne de traitement s'installe. La fonte musculaire s'accompagne de faiblesse, de fatigue, d'arrêt prématuré du traitement, d'hospitalisation et de décès.
D'un autre côté, il est prouvé que la dérégulation du métabolisme cellulaire et énergétique est une
caractéristique du cancer, qui participe à la croissance tumorale (Hanahan D, et al., Cell, 2011). Parmi leurs besoins fondamentaux, les cellules cancéreuses ont besoin d'une génération rapide d'ATP, de biosynthèse de macromolécules et du maintien du statut redox cellulaire. Les apports nutritionnels permettant de nuire à la croissance tumorale et de lutter contre la cachexie sont donc tous deux à prendre en compte pour traiter le patient atteint d'un cancer.
La cachexie est présente chez 60 à 80 % des patients atteints de cancer (Ryan AM, et al., Proc Nutr Soc, 2016) et 10 à 20 % des décès des patients atteints de cancer sont liés à la cachexie cancéreuse (Muscaritoli M, et al., Clin Nutr, 2021). En 2011, Fearon et al. (Lancet Oncol, 2011) ont défini la cachexie cancéreuse comme étant un syndrome multifactoriel qui ne peut être inversée par le seul soutien nutritionnel conventionnel et qui conduit à un dysfonctionnement fonctionnel progressif.
Trop souvent sous-estimée par de nombreux oncologues qui se concentrent uniquement sur la tumeur et le traitement, la prise en charge nutritionnelle du patient associée à un traitement adapté pourrait jouer un rôle majeur :
- pour optimiser la thérapie anti-cancéreuse
- pour améliorer les chances de survie des patients
Mais il est vrai que la nutrition en oncologie est un défi complexe, car il est important de nourrir le patient sans nourrir la tumeur (Arends J, et al., Clin Nutr., 2017). En pratique clinique, de nombreux cliniciens n'osent pas prendre le risque de supplémenter leurs patients de peur de nourrir la tumeur et ne le font donc que pour les patients opérés.
Cependant, cela reste un défi, avec de nombreuses limites scientifiques et techniques :
1. Les investigations cliniques ne sont pas possibles pour des raisons éthiques.
2. Nous manquons de véritables modèles précliniques de cancer associé à un traitement extrapolables à l'Homme. En plus d'un modèle préclinique de cancer + traitement qui reproduise les caractéristiques retrouvées chez l'Homme, il est nécessaire de mettre au point un modèle préclinique de nutrition artificielle pour évaluer les stratégies pertinentes (telles que pratiquées en clinique) car, à ce jour, aucune équipe au monde n'a validé cette approche.
3. Enfin, chaque type de cancer possède ses propres changements métaboliques et une approche
thérapeutique ciblée. Il n'est donc pas possible d'apporter une réponse unique à ce problème complexe, qui
touche tous les types de cancer. Le plus simple dans un premier temps, est de passer à des modèles de culture cellulaire. Là encore, ces modèles ont atteint leurs limites, car ils ne reproduisent pas les flux de nutriments. En effet, les modèles classiques de culture cellulaire ne sont pas adaptés car on a une concentration fixe au début de l'expérience qui va diminuer avec le temps (alors qu'in vivo, les cellules cancéreuses sont perfusées en permanence avec des concentrations stables de nutriments dans la circulation générale). Cette problématique est particulièrement vraie pour le glioblastome (GBM). En effet, malgré des progrès substantiels dans le traitement du GBM ces dernières années, le pronostic reste mauvais : 15 mois de survie lorsque les patients ne sont pas dénutris, et seulement 5 lorsqu'ils le sont (Yang C, et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2025). Dans ce cas précis, une nutrition personnalisée pourrait être une proposition pertinente pour améliorer la survie de ces patients.