Thèse Isite - Sénescence et Transfert Mitochondrial dans les Cellules Stromales Mésenchymateuses Rôle de la Mitofusine 1 dans la Communication avec les Cellules Immunitaires et Tumorales H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Lorraine
École doctorale : BioSE - Biologie Santé Environnement
Laboratoire de recherche : IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
Direction de la thèse : Natalia DE ISLA ORCID 0000000267013485
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-08-07T23:59:59

La sénescence cellulaire, caractérisée par un arrêt stable du cycle cellulaire et un phénotype sécrétoire associé (SASP), joue un rôle ambivalent dans le cancer et les maladies hématologiques, agissant à la fois comme mécanisme suppresseur de tumeur et comme moteur d'un microenvironnement pro-inflammatoire favorisant la progression tumorale. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dérivées de la moelle osseuse, régulateurs clés de la niche hématopoïétique, subissent un remodelage fonctionnel majeur au cours de la sénescence, notamment dans des contextes pathologiques tels que la leucémie et la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des études récentes ont montré que ces cellules sont capables de transférer des mitochondries aux cellules immunitaires et tumorales avoisinantes, reprogrammant ainsi leur métabolisme et leur fonction. Ce projet vise à étudier le rôle de la mitofusine 1 (MFN1), régulateur clé de la dynamique mitochondriale, dans le contrôle de ce transfert et ses conséquences métaboliques, épigénétiques et immunitaires sur les cellules receveuses. La stratégie expérimentale s'articule autour de trois axes de travail complémentaires : (1) la caractérisation des altérations métaboliques et mitochondriales associées à la sénescence dans les CSM, (2) l'analyse mécanistique du rôle de MFN1 dans le transfert mitochondrial intercellulaire, et (3) l'étude de la reprogrammation épigénétique et fonctionnelle des cellules immunitaires receveuses. S'appuyant sur une collaboration France/Uruguay (Nancy/Montevideo) associant des expertises en biologie de la sénescence, biologie mitochondriale et épigénétique, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies hématologiques.

Senescent cells acquire a secretory phenotype (SASP) that remodels their microenvironment and can promote chronic inflammation, immune dysfunction, and tumor progression. MSCs, key regulators of the hematopoietic niche, undergo profound senescence-associated remodeling in leukemia and transplantation settings. Recent evidence shows that MSCs transfer mitochondria to immune and tumor cells, reprogramming their metabolism, yet the molecular mechanisms controlling this transfer remain poorly understood. Mitofusin 1, a central regulator of mitochondrial dynamics, is a promising candidate linking senescence, mitochondrial trafficking, and intercellular communication.

The main objective is to elucidate the role of MFN1 in MSC senescence and mitochondrial transfer, and to determine the functional and epigenetic consequences of this transfer on immune and tumor cells. Specific objectives are: (1) characterize senescence-associated metabolic and mitochondrial alterations in bone marrow MSCs; (2) determine the mechanistic role of MFN1 in mitochondrial dynamics and intercellular transfer; (3) investigate how mitochondrial transfer reprograms immune cells at the metabolic and epigenetic levels.

Primary human MSCs will be isolated from bone marrow and senescence induced via replicative exhaustion or stress (irradiation, chemotherapy-like treatment), validated by SA--gal, p16/p21 expression, and SASP profiling. Mitochondrial metabolism will be assessed by Seahorse extracellular flux analysis, confocal imaging, and membrane potential/ROS measurements. MFN1 will be genetically modulated (silencing/overexpression) to test its role in mitochondrial transfer to T lymphocytes and leukemia cell lines, using flow cytometry, live imaging, and extracellular vesicle characterization (NTA, TEM, proteomics). Epigenetic reprogramming of recipient cells will be studied by ATAC-seq, ChIP-seq/qPCR, and RNA-seq, combined with functional immune assays.