Thèse Lever les Barrières pour Résoudre l'Inflammation Cardiovasculaire avec Lipides Bioactifs H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Lorraine École doctorale : BioSE - Biologie Santé Environnement Laboratoire de recherche : DCAC - Défaillance cardiovasculaire aigue et chronique Direction de la thèse : Magnus BACK ORCID 0000000308535141 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-15T23:59:59 L'inflammation chronique est aujourd'hui reconnue comme un facteur majeur des maladies cardiovasculaires, notamment l'athérosclérose et l'insuffisance cardiaque, et constitue un risque résiduel important malgré les traitements actuels. Bien que les approches anti-inflammatoires aient démontré des bénéfices cliniques, leur développement est limité par des effets indésirables, en particulier une susceptibilité accrue aux infections liée à l'immunosuppression. Ces limites soulignent la nécessité de stratégies alternatives visant non pas à inhiber l'immunité, mais à favoriser la résolution naturelle de l'inflammation.
La résolution de l'inflammation est un processus biologique actif et finement régulé, orchestré par des médiateurs spécialisés pro-résolutifs (SPM), une classe de lipides bioactifs dérivés des acides gras polyinsaturés. Ces médiateurs, incluant les résolvines, les lipoxines et les marésines, permettent de stopper l'inflammation, de promouvoir la réparation tissulaire et de restaurer l'homéostasie tout en préservant les mécanismes de défense de l'hôte. Malgré un fort potentiel thérapeutique démontré en préclinique, leur translation clinique reste limitée. Un verrou majeur réside dans l'absence de stratégies efficaces assurant leur stabilité, leur biodisponibilité et leur délivrance in vivo.
Ce projet vise à lever ces verrous en développant des approches innovantes pour la formulation et la délivrance de lipides bioactifs, en particulier leur transport à travers les barrières biologiques. Le tractus gastro-intestinal et les interfaces muqueuses représentent en effet des obstacles majeurs à l'administration de ces molécules, en raison de leur dégradation enzymatique, d'une absorption limitée et de leur instabilité physicochimique. L'amélioration de leur biodisponibilité nécessite donc la conception de formulations adaptées capables de les protéger et de favoriser leur passage.
Dans cette optique, le projet explorera des systèmes de délivrance lipidique avancés, tels que des formulations liposomales, afin d'optimiser la stabilité et le transport de ces médiateurs. Ces systèmes seront caractérisés sur le plan physicochimique et évalués pour leur capacité à franchir des barrières biologiques pertinentes à l'aide de modèles in vitro établis. Une attention particulière sera portée aux mécanismes de perméabilité et à l'influence des paramètres de formulation.
Un point clé du projet consiste à déterminer si les lipides bioactifs conservent leur activité biologique après formulation et franchissement des barrières. Cette question sera abordée à l'aide de modèles cellulaires pertinents pour l'inflammation cardiovasculaire, en évaluant des mécanismes clés de la résolution tels que la modulation des réponses inflammatoires, la production d'espèces réactives de l'oxygène, ainsi que les capacités de phagocytose et d'efférocytose. Ces analyses permettront de relier biodisponibilité et efficacité biologique.
En combinant des expertises en physiopathologie cardiovasculaire, biologie de l'inflammation et formulation pharmaceutique, ce projet multidisciplinaire vise à combler le fossé entre découvertes fondamentales et applications thérapeutiques. Il permettra d'améliorer la compréhension des déterminants de la biodisponibilité des lipides bioactifs et pourrait, à terme, contribuer au développement de stratégies thérapeutiques innovantes et plus sûres pour le traitement des maladies caractérisées par une inflammation chronique.
L'inflammation chronique est aujourd'hui reconnue comme un facteur majeur des maladies cardiovasculaires, notamment l'athérosclérose et l'insuffisance cardiaque, et constitue un risque résiduel important malgré les traitements actuels. Bien que les approches anti-inflammatoires aient démontré des bénéfices cliniques, leur développement est limité par des effets indésirables, en particulier une susceptibilité accrue aux infections liée à l'immunosuppression. Ces limites soulignent la nécessité de stratégies alternatives visant non pas à inhiber l'immunité, mais à favoriser la résolution naturelle de l'inflammation.
La résolution de l'inflammation est un processus biologique actif et finement régulé, orchestré par des médiateurs spécialisés pro-résolutifs (SPM), une classe de lipides bioactifs dérivés des acides gras polyinsaturés. Ces médiateurs, incluant les résolvines, les lipoxines et les marésines, permettent de stopper l'inflammation, de promouvoir la réparation tissulaire et de restaurer l'homéostasie tout en préservant les mécanismes de défense de l'hôte. Malgré un fort potentiel thérapeutique démontré en préclinique, leur translation clinique reste limitée. Un verrou majeur réside dans l'absence de stratégies efficaces assurant leur stabilité, leur biodisponibilité et leur délivrance in vivo. Ce projet vise à lever ces verrous en développant des approches innovantes pour la formulation et la délivrance de lipides bioactifs, en particulier leur transport à travers les barrières biologiques. Le projet est structuré en quatre étapes complémentaires. Dans un premier temps, une méthode analytique de quantification du RvD2 sera développée et couplée à une approche ELISA, incluant une étude de stabilité dans différentes conditions afin d'identifier d'éventuels produits de dégradation.
Dans un second temps, des formulations liposomales de RvD2 seront élaborées afin d'optimiser sa stabilité et son encapsulation. Ces systèmes feront l'objet de caractérisations physicochimiques approfondies (taille, charge, morphologie, stabilité et cinétique de libération).
La troisième étape visera à évaluer la capacité de ces formulations à franchir les barrières biologiques, en particulier les barrières muqueuses et/ou gastro-intestinales et à déterminer leur biodisponibilité.
Enfin, la quatrième étape consistera à vérifier que le RvD2 conserve son activité biologique après franchissement des barrières, en utilisant des modèles cellulaires pertinents pour l'étude de la résolution de l'inflammation cardiovasculaire.