Thèse Exploitation de Métabolites Bactériens pour Cibler des Nanomachines de Virulence ou Restaurer l'Accès Intracellulaire des Antibiotiques chez des Pathogènes Humains Multirésistants H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nîmes Université École doctorale : Risques et Société Laboratoire de recherche : CHROME - Détection, Evaluation, Gestion des Risques CHROniques et éMErgents Direction de la thèse : Zohra BENFODDA ORCID 0000000175744977 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-30T23:59:59 L'antibiorésistance représente une crise sanitaire mondiale majeure, particulièrement exacerbée chez les bactéries à Gram négatif dont les barrières membranaires limitent drastiquement l'accès des molécules à leurs cibles. Les thérapies conventionnelles exercent une forte pression de sélection qui accélère l'émergence de résistances. Pour contourner cette impasse, ce projet propose un changement de paradigme consistant à désarmer les pathogènes plutôt qu'à les détruire, en ciblant leurs nanomachines macromoléculaires de virulence (telles que les systèmes de sécrétion), essentielles à la pathogénicité mais non vitales. Issu de millions d'années de compétition microbienne, le réservoir de métabolites spécialisés d'origine bactérienne offre une diversité chimique unique capable de moduler ces fonctions. L'objectif de cette thèse est d'identifier et de caractériser de tels métabolites produits par des bactéries environnementales et ciblant les systèmes de virulence de deux pathogènes critiques prioritaires pour l'OMS : Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii. Le projet s'articule autour de deux axes complémentaires : l'inhibition directe de l'assemblage ou de la fonction de ces nanomachines pour bloquer la sécrétion de facteurs de virulence, et la modulation de ces structures pour restaurer la perméabilité membranaire afin de resensibiliser les souches multirésistantes aux antibiotiques existants. S'appuyant sur une approche interdisciplinaire combinant le criblage de collections de métabolites, des analyses fonctionnelles et une caractérisation mécanistique (microbiologie, biochimie, biologie structurale), ce travail constitue une innovation conceptuelle majeure. En combinant anti-virulence et restauration d'efficacité thérapeutique, cette thèse vise à développer des stratégies combinatoires durables réduisant le risque évolutif de résistance face aux impasses cliniques actuelles.

L'émergence et la dissémination rapide de bactéries multirésistantes (MDR) aux antibiotiques constituent l'une des menaces les plus graves pour la santé publique mondiale. Le risque est particulièrement aigu face aux pathogènes à Gram négatif (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), dont les barrières membranaires sophistiquées et les systèmes d'efflux limitent drastiquement l'accès des molécules à leurs cibles intracellulaires. Les thérapies conventionnelles, basées sur des approches bactériostatiques ou bactéricides, exercent une pression de sélection continue qui accélère l'impasse thérapeutique. Face à ce défi, un changement de paradigme est indispensable : passer d'une stratégie d'éradication à une stratégie de neutralisation en 'désarmant' les bactéries sans altérer leur survie. Les nanomachines macromoléculaires (comme les systèmes de sécrétion) sont au coeur de la virulence et de la colonisation de l'hôte, mais ne sont pas vitales pour la cellule. Cibler ces complexes permet de bloquer la pathogénicité tout en minimisant la pression sélective et, par conséquent, le risque évolutif de résistance. Le réservoir de métabolites spécialisés produits par les bactéries environnementales, façonné par des millions d'années de compétition écologique, offre une diversité chimique unique et inexplorée pour moduler ces cibles et restaurer l'efficacité des traitements existants. L'objectif général du projet est d'identifier et de caractériser des métabolites bactériens d'origine environnementale capables de cibler les nanomachines de virulence de pathogènes critiques (prioritaires pour l'OMS), selon deux axes complémentaires :
1. Axe 1 (Inhibition de la virulence) : Découvrir des molécules capables de bloquer l'assemblage ou l'activité des systèmes de sécrétion macromoléculaires afin d'annihiler le pouvoir pathogène.
2. Axe 2 (Restauration de l'accès intracellulaire) : Identifier des métabolites capables de perturber les enveloppes bactériennes ou les nanomachines de transport pour accroître la perméabilité membranaire et resensibiliser les souches multirésistantes aux antibiotiques conventionnels.
Le projet repose sur une approche translationnelle et interdisciplinaire articulée en trois étapes clés :
- Criblage et Chimiothèque : Constitution et criblage phénotypique à haut débit d'extraits et de collections de métabolites spécialisés issus de bactéries environnementales (notamment des niches écologiques de compétition) pour détecter des activités anti-virulence ou de resensibilisation.
- Analyses fonctionnelles in vitro et in vivo : Évaluation des impacts des métabolites sélectionnés sur la sécrétion de facteurs de virulence, la cinétique de perméabilisation et la survie cellulaire. Validation de l'efficacité thérapeutique en combinaison (co-thérapie) sur des modèles d'infection (modèles cellulaires ou modèles alternatifs in vivo).
- Caractérisation mécanistique et structurale : Élucidation du mode d'action des molécules actives par des techniques combinant la microbiologie moléculaire (génétique bactérienne, mutants de résistance), la biochimie (essais d'interaction) et la biologie structurale (pour cartographier précisément le site de liaison sur les nanomachines cibles).