Thèse Modélisation de l'Impact de la Variation Antigénique sur la Dynamique de la Malaria Chronique et le Contrôle du Réservoir Parasitaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : I2S - Information, Structures, Systèmes Laboratoire de recherche : LPHI - Laboratory of Pathogens and Host Immunity Direction de la thèse : Ovidiu RADULESCU ORCID 0000000164535707 Début de la thèse : 2026-06-15 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 Le paludisme demeure un enjeu majeur de santé publique dans de nombreuses régions du monde.
Malgré les progrès réalisés dans sa prise en charge, la persistance d'infections chroniques
et l'existence d'un réservoir parasitaire asymptomatique constituent des obstacles importants
à l'élimination de la maladie. Chez Plasmodium falciparum, principal agent du paludisme humain,
la variation antigénique joue un rôle central dans les mécanismes d'échappement immunitaire
permettant le maintien de l'infection sur de longues périodes.

L'objectif de cette thèse est de développer un cadre de modélisation mathématique permettant
d'étudier le rôle de la variation antigénique dans la dynamique du paludisme chronique et
dans le contrôle du réservoir parasitaire. Le projet s'appuiera sur une approche multi-échelle
intégrant plusieurs niveaux d'organisation de l'infection.

À l'échelle moléculaire, les modèles décriront les mécanismes de commutation (switching)
des gènes var, responsables de l'expression des antigènes de surface du parasite et de sa
capacité à échapper à la réponse immunitaire. À l'échelle intra-hôte, ils représenteront
les interactions entre le cycle de vie du parasite, la dynamique des populations parasitaires
et les réponses immunitaires de l'hôte. Enfin, à l'échelle de la population, les modèles
permettront d'étudier les conséquences de ces mécanismes sur la transmission, le maintien
du réservoir infectieux et la dynamique épidémique.

Les modèles développés seront calibrés et confrontés à des données expérimentales et de terrain,
incluant des données génétiques, transcriptomiques et immunologiques issues de cohortes suivies
dans des zones d'endémie. Cette intégration de données hétérogènes nécessitera le développement
de méthodes d'inférence adaptées afin d'identifier les paramètres biologiques gouvernant les
dynamiques observées.

Le projet soulève plusieurs défis mathématiques majeurs. Un premier axe concernera l'étude
qualitative des systèmes dynamiques obtenus, notamment les conditions assurant la persistance
ou l'extinction des populations parasitaires. Un second axe portera sur le développement
de stratégies de contrôle optimal visant à réduire durablement le réservoir parasitaire
ou à interrompre la transmission, en tenant compte des contraintes biologiques et opérationnelles.

Cette thèse contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes de persistance du
paludisme chronique et fournira de nouveaux outils quantitatifs pour l'évaluation de
stratégies de contrôle et d'élimination de la maladie. Elle s'inscrit à l'interface
entre biologie des systèmes, modélisation mathématique, analyse des systèmes dynamiques
et épidémiologie computationnelle. Ce projet s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre deux équipes du laboratoire LPHI.
L'équipe Claessens dispose d'une expertise reconnue dans l'étude de la variation antigénique
de Plasmodium falciparum, à la fois en conditions expérimentales in vitro et à partir de données
de terrain. L'équipe Radulescu apporte son expertise en modélisation mathématique, en analyse
de systèmes dynamiques ainsi qu'en inférence de modèles. Cette complémentarité permet d'aborder
de manière intégrée les mécanismes de persistance du paludisme et la dynamique du réservoir parasitaire.
Développer, calibrer et analyser des modèles mathématiques multi-échelles de la variation antigénique
dans le paludisme afin de caractériser la persistance du parasite
et de concevoir des stratégies de contrôle optimal visant à réduire le réservoir infectieux.

To develop, calibrate, and analyze multiscale mathematical models of antigenic variation in malaria in order
to characterize parasite persistence and design optimal control strategies for reducing the infectious
reservoir. The project is based on a multiscale mathematical modeling approach aimed at describing
the mechanisms of antigenic variation and their consequences on the persistence of chronic malaria.

Multiscale modeling

The developed models will integrate several levels of biological organization. At the molecular scale,
the switching dynamics of var genes will be described in order to represent parasite
antigenic variation.
At the within-host scale, models will account for the interaction between the parasite life cycle and
the host immune response. Finally, at the population scale, transmission between individuals and the
dynamics of the parasite reservoir will be considered.

Several modeling frameworks will be explored, including structured partial differential equation systems
to describe the heterogeneity of parasite populations, as well as hybrid models combining ordinary
differential equations and Markov-type processes to represent stochastic antigenic switching mechanisms.
We will also consider the framework of fractional differential equations, in particular to account for
immune memory effects.

Parameter inference and identification

The identification of biological parameters will be performed using experimental and field data,
through optimization methods based on the minimization of cost functions measuring the discrepancy
between data and simulations. Bayesian approaches will also be developed to quantify uncertainties
and consistently integrate heterogeneous data sources (genetic, transcriptomic, and immunological data).

Mathematical Analysis of Persistence

The analysis will focus on the qualitative properties of solutions, particularly the conditions for
parasite persistence or extinction, using tools from dynamical systems theory. Several persistence results
have been established for chemical reaction networks, including important cases of Feinberg's Persistence Conjecture
(Pantea and Craciun [1]; Dochain et al. [2]). For antigenic variation models, singular perturbation methods have
recently been used to derive quantitative persistence conditions [3].
These results will be further extended in the proposed project.

The mathematical analysis will include existence, uniqueness, positivity, and boundedness of solutions;
derivation of reproduction numbers and threshold conditions; local and global stability analysis of equilibria;
and persistence and extinction analysis. Existing persistence results will be extended to models incorporating
antigenic variation and immune feedback.

Numerical Analysis

Numerical simulations will complement the theoretical analysis by illustrating model dynamics,
validating analytical results, and exploring biologically relevant parameter regimes. Sensitivity and uncertainty
analyses will identify the parameters that most strongly influence parasite persistence and transmission.

Optimal control

Finally, the project will investigate optimal control strategies
aimed at reducing parasite load and limiting the infectious reservoir.
These interventions will be formulated as constrained optimal control
problems for nonlinear epidemiological and within-host dynamical systems,
with objective functionals balancing epidemiological outcomes and intervention costs.
Optimality conditions will be derived using Pontryagin's Maximum Principle,
in continuity with established approaches in mathematical epidemiology
and within-host infection modeling (e.g. HIV, malaria control frameworks),
and numerical solutions will be computed via standard forward-backward
iterative schemes [4].
Biological and operational constraints will be explicitly incorporated to
ensure realistic intervention profiles.

Le projet repose sur une approche de modélisation mathématique multi-échelle visant
à décrire les mécanismes de variation antigénique et leurs conséquences sur la
persistance du paludisme chronique.

Modélisation multi-échelle

Les modèles développés intégreront plusieurs niveaux d'organisation biologique. À l'échelle moléculaire,
la dynamique de commutation des gènes var sera décrite afin de représenter la variation antigénique du parasite.
À l'échelle intra-hôte, les modèles prendront en compte les interactions entre le cycle de vie du parasite
et la réponse immunitaire de l'hôte. Enfin, à l'échelle populationnelle, la transmission entre
individus ainsi que la dynamique du réservoir parasitaire seront considérées.

Plusieurs cadres de modélisation seront explorés, notamment des systèmes
d'équations aux dérivées partielles structurées pour décrire l'hétérogénéité des populations parasitaires,
ainsi que des modèles hybrides combinant équations différentielles ordinaires et processus de type Markov
pour représenter les mécanismes stochastiques de commutation antigénique. Un cadre d'équations
différentielles fractionnaires sera également envisagé afin de prendre en compte les effets de mémoire immunitaire.

Inférence et identification des paramètres

L'identification des paramètres biologiques sera réalisée à partir de données
expérimentales et de terrain, via des méthodes d'optimisation fondées sur la minimisation
de fonctions de coût mesurant l'écart entre données et simulations. Des approches bayésiennes
seront également développées afin de quantifier les incertitudes et d'intégrer de manière cohérente
des sources de données hétérogènes (génomiques, transcriptomiques et immunologiques).

Analyse mathématique de la persistance

L'analyse portera sur les propriétés qualitatives des solutions, en particulier les conditions de persistance
ou d'extinction du parasite, à l'aide d'outils de théorie des systèmes dynamiques. Plusieurs résultats de persistance
ont été établis pour les réseaux de réactions chimiques, notamment des cas de la conjecture de persistance
de Feinberg (Pantea et Craciun [1] ; Dochain et al. [2]). Pour les modèles de variation antigénique, des méthodes
de perturbations singulières ont récemment permis d'obtenir des conditions quantitatives de persistance [3].
Ces résultats seront étendus dans le cadre du présent projet.

L'analyse inclura l'existence, l'unicité, la positivité et la bornitude des solutions ;
la détermination des nombres de reproduction et des seuils épidémiologiques ;
l'étude de la stabilité locale et globale des équilibres ; ainsi que l'analyse
de la persistance et de l'extinction. Les résultats existants seront étendus aux modèles intégrant
la variation antigénique et la réponse immunitaire.

Analyse numérique

Des simulations numériques viendront compléter l'analyse théorique en illustrant la dynamique des modèles,
en validant les résultats analytiques et en explorant des régimes paramétriques pertinents biologiquement.
Des analyses de sensibilité et d'incertitude permettront d'identifier les paramètres influençant le plus fortement
la persistance et la transmission du parasite.

Contrôle optimal

Enfin, le projet étudiera des stratégies de contrôle optimal visant à réduire la charge parasitaire et à limiter
le réservoir infectieux. Ces interventions seront formulées comme des problèmes de contrôle optimal
sous contraintes pour des systèmes dynamiques non linéaires en épidémiologie et en dynamique intra-hôte,
avec des fonctionnelles objectives combinant efficacité épidémiologique et coûts des interventions.
Les conditions d'optimalité seront dérivées à l'aide du principe du maximum de Pontryagin, en continuité
avec les approches classiques en épidémiologie mathématique et en modélisation des infections, par exemple VIH [4].
Des schémas numériques de type « forward-backward » seront utilisés pour la résolution.
Les contraintes biologiques et opérationnelles seront explicitement prises en compte afin de garantir des
stratégies réalistes.