Thèse Micelles Activables pour le Traitement de Tumeurs Radiorésistantes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Edmond GRAVEL ORCID 0000000160771016 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59 Ce projet de doctorat porte sur la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de micelles radio-activables pour le traitement des tumeurs résistantes.
Les nanotransporteurs seront produits par auto-assemblage d'unimères amphiphiles composés d'une queue lipophile et d'une tête PEG reliées par un lieur carbamate radiosensible. Une fois dispersés dans l'eau, ces unimères formeront des micelles capables d'encapsuler conjointement des nanoparticules d'or et des médicaments anticancéreux tels que le paclitaxel. Les objets seront également radiomarqués au zirconium 89 afin de permettre une biodistribution précise et une imagerie de l'accumulation tumorale. Après injection intraveineuse chez des souris porteuses de tumeurs, une accumulation passive dans les tissus tumoraux se produira grâce à l'effet de perméabilité et de rétention accrues. L'imagerie TEP quantitative sera utilisée pour surveiller le moment optimal pour l'irradiation externe. L'exposition aux rayonnements déclenchera deux mécanismes thérapeutiques au sein du microenvironnement tumoral : premièrement, les nanoparticules d'or augmenteront le dépôt de la dose de rayonnement, augmentant ainsi la production locale d'espèces réactives de l'oxygène. Deuxièmement, le lien carbamate se clivera sous l'effet du rayonnement, libérant le médicament encapsulé directement sur le site de la tumeur. Cette combinaison devrait produire des effets cytotoxiques et radio-amplificateurs synergiques.
Over the past few years, medicine has been a field in which nanotechnologies have shown great promise particularly for diagnosis anddrug-delivery applications. The challenge of nanomedicine consists in carrying active species through the different biological barriers andreaching specific targets in an efficient and nontoxic way. In addition, some active agents require specific formulations to overcome intrinsicproblems associated with aqueous insolubility, in vivo stability, and bioavailability. With the advent of nanotechnologies, a whole range ofnew carriers with different properties and functionalities are now available. However, the development of small biocompatible carriers withhigh loading capacity, extended circulation time and favourable biodistribution has several unanswered issues. Examples of nanometricdelivery systems that are currently applied or under development include polymers, liposomes, lipidic nanoparticles, dendrimers, carbonnanotubes, metallic nanoparticles, and micelles. Micelles are made of amphiphilic molecules consisting of two distinct regions withopposite affinities towards a given solvent (for example, water). They self-assemble as colloidal particles with a hydrophobic core andhydrophilic shell.
The Nanosciences Team of the Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (SCBM) at the CEA/Saclay, has long been involved inthe design of nanomedecines that were applied to the imaging and therapy of solid tumors. Développer des micelles radiosensibles permettant de focaliser l'effet des rayons ionisants. Le travail de thèse comprendra :
1. Synthèse organique d'unimères amphiphiles et synthèse inorganique de nanoparticules d'or.
2. Formation de micelles, caractérisation physico-chimique et études sur l'efficacité de chargement du médicament.
3. Essais biologiques in vitro sur des modèles tumoraux 2D et 3D afin d'évaluer la cytotoxicité avec et sans irradiation.
4. Etudes in vivo chez la souris afin de valider la biodistribution, l'efficacité thérapeutique et la sécurité.
Le projet sera mené au SCBM en collaboration avec l'IRCM (études d'irradiation) et BioMaps (imagerie et évaluation préclinique).