Thèse Cibler le Réseau Vasculaire pour Prévenir les Neuropathies Liées à la Chimiothérapie H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Collège de France École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie Direction de la thèse : Isabelle BRUNET ORCID 0000000254902937 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-10T23:59:59 Les neuropathies périphériques chimiquement induites (NPCI), notamment liées à l'oxaliplatine, constituent une complication fréquente et invalidante des traitements anticancéreux. Elles entraînent douleurs neuropathiques sévères, troubles sensoriels persistants et parfois lésions nerveuses irréversibles. En l'absence de traitement efficace, ces complications conduisent à une réduction ou à l'arrêt des chimiothérapies, compromettant leur efficacité et altérant durablement la qualité de vie des patients. Malgré leur impact clinique majeur, les mécanismes physiopathologiques des NPCI demeurent incomplètement compris.
Les nerfs périphériques sont irrigués par un réseau vasculaire dense et spécialisé formant la barrière sang-nerf (BSN), une structure endothéliale assurant un contrôle strict des échanges entre la circulation sanguine et le tissu nerveux. Si les approches actuelles se sont principalement focalisées sur les mécanismes neuronaux, le rôle du réseau vasculaire intra-nerveux dans l'initiation et la progression des NPCI reste largement sous-exploré.
Nous faisons l'hypothèse qu'une altération progressive de l'intégrité du réseau vasculaire intra-nerveux participe au développement des douleurs neuropathiques. Une augmentation de la vasomotricité, de la perméabilité endothéliale et une désorganisation des jonctions intercellulaires pourraient constituer des événements précoces déterminant la transition entre un état réversible et irréversible de la pathologie.
Ce projet vise à caractériser les altérations structurelles et fonctionnelles du réseau vasculaire au cours des NPCI aiguës et chroniques à l'aide de modèles murins. L'intégrité fonctionnelle de la barrière sera évaluée par des approches de traçage circulant et des analyses quantitatives de perméabilité, corrélées aux altérations comportementales. Une cartographie moléculaire des cellules endothéliales intra-nerveuses permettra d'identifier les voies impliquées dans la perte d'intégrité barrière. Enfin, des stratégies pharmacologiques visant à préserver la fonction endothéliale seront testées, tout en vérifiant qu'elles n'altèrent pas l'efficacité antitumorale de l'oxaliplatine.
En repositionnant le réseau vasculaire au coeur de la physiopathologie des NPCI, ce projet ambitionne d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques à fort potentiel translationnel et de contribuer à une meilleure prise en charge des patients. Le maintien de l'intégrité du réseau vasculaire est un déterminant central de l'homéostasie tissulaire. La dysfonction endothéliale - caractérisée par une altération des jonctions intercellulaires, de la perméabilité et de la vasomotricité - constitue un mécanisme clé dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. Comprendre comment un réseau vasculaire spécialisé perd ses propriétés barrières sous stress systémique ou rupture de l'homéostasie représente ainsi une question fondamentale en biologie vasculaire contemporaine.
Les neuropathies périphériques chimiquement induites (CIPN), notamment liées à l'oxaliplatine, sont une complication fréquente et invalidante des traitements anticancéreux. Elles entraînent douleurs neuropathiques sévères, troubles sensoriels persistants et parfois lésions irréversibles du nerf périphérique. En l'absence de traitement efficace, ces complications conduisent à une réduction ou à l'arrêt des chimiothérapies, compromettant leur efficacité et altérant durablement la qualité de vie des patients.
Si les mécanismes neuronaux ont été largement étudiés, le rôle du réseau vasculaire intra-nerveux reste sous-exploré. Pourtant, les nerfs périphériques sont irrigués par un réseau vasculaire dense et spécialisé formant la barrière sang-nerf (BSN), une barrière endothéliale assurant un contrôle strict des échanges entre la circulation et le tissu nerveux. Certains mécanismes assurant son intégrité - organisation des jonctions serrées, régulation de la perméabilité et signalisation adaptative - sont analogues à ceux impliqués dans d'autres barrières vasculaires spécialisées dont la barrière hématoencéphalique. Néanmoins la spécificité de la BSN liée à la particularité des nerfs périphériques (absence d'astrocytes, fortes contraintes mécaniques) reste largement inconnue et sous-étudiée.
L'étude des mécanismes de régulation de la barrière en physiologie et en pathologie constitue le coeur de ce projet de thèse. Elle s'inscrit pleinement dans les axes scientifiques développés au sein du laboratoire, qui explore les interactions entre réseau vasculaire, douleur et intégrité barrière. Ce projet bénéficiera directement des outils expérimentaux, modèles murins et approches analytiques développés dans le cadre des projets structurants ERA-Net VASC-in-PAin et ERC MINerVA, centrés sur le rôle du réseau vasculaire dans les pathologies douloureuses. Il s'appuie également sur les travaux fondateurs de l'équipe ayant démontré l'implication du compartiment vasculaire dans la physiopathologie nerveuse (Taib et al., eLife 2021; Taib, Durand et al., Life Science Alliance 2024), consolidant ainsi une continuité scientifique forte et une faisabilité déjà démontrée.
Nous proposons ainsi d'explorer un nouveau cadre conceptuel : la perte d'intégrité du réseau vasculaire intra-nerveux comme événement central dans l'initiation et la progression des NPCI, notamment dans le passage de la phase aigue à chroniqe de la CIPN, c'est-à-dire le passage des symptômes reversibles à irreversibles.
Ce projet vise à :
- caractériser les altérations structurelles et fonctionnelles du réseau vasculaire intra-nerveux au cours des NPCI aiguës et chroniques ;
- identifier les signatures moléculaires associées à la perte d'intégrité endothéliale ;
- comprendre les mécanismes responsables du passage vers l'irréversibilité ;
- évaluer des stratégies pharmacologiques visant à préserver l'intégrité du réseau vasculaire ;
- vérifier que ces approches ne compromettent pas l'efficacité antitumorale de l'oxaliplatine.
Des modèles murins de NPCI aiguës et chroniques seront utilisés pour analyser les altérations du réseau vasculaire et du tissu nerveux à différents stades temporels. L'intégrité fonctionnelle de la barrière sera évaluée à l'aide de traceurs circulants et d'analyses quantitatives de la perméabilité vasculaire, constituant un readout direct de la fonction endothéliale. Ces mesures seront corrélées aux altérations comportementales afin d'établir un lien causal entre dysfonction vasculaire et douleur neuropathique.
La cartographie moléculaire des cellules endothéliales intra-nerveuses sera réalisée par des analyses transcriptomiques ciblées et validée au niveau protéique. L'accent sera mis sur les voies régulant les jonctions intercellulaires, la réponse inflammatoire et l'adaptation au stress systémique induit par la chimiothérapie. Une analyse temporelle permettra d'identifier les événements précoces associés à la perte durable d'intégrité barrière.
Des molécules candidates visant à protéger l'endothélium seront ensuite testées. Afin d'assurer la pertinence translationnelle du projet, des modèles murins porteurs de tumeurs seront utilisés pour vérifier que ces stratégies n'altèrent pas l'efficacité antitumorale de l'oxaliplatine.