Thèse Synthèse Totale de la Quartromicine D3 un Spirotetronates Macrocyclique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes Laboratoire de recherche : Institut de Chimie des Substances Naturelles Direction de la thèse : Luc NEUVILLE ORCID 0000000246482469 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-25T23:59:59 Les produits naturels sont à la base du développement de nombreux composés à potentiel pharmaceutiques. Effectuer leur synthèse totale est un
enjeu important qui permet de valider leur structure et d'assurer un approvisionnement pour pousser les études biologiques, Les quartromicins, isolés en 1991 en quantités limitées, sont des
composés naturels qui présentent un large spectre antiviral contre herpes, Influenza ou encore le VIH. Ces composés qui possèdent une structure macrocyclique a 32 chainons unique
contenant quatre unités spiro-tétronates, ont attiré les chimistes, mais malgré plusieurs approches, aucune synthèse totale n'a été accomplie à ce jour. Dans le cadre d'une ANR collaborative,
nous souhaitons réaliser la synthèse totale de ces quartromicines. La molécule peut paraitre impressionnante, mais la haute symétrie de ces composés, permet par une approche retro
synthétique convergente, de réduire la cible en deux unité cyclohexènes chirales bien plus simple. Apres fonctionnalisation, deux hétérodimérisations de ces fragments de type endo ou exo,
puis du dimer, devrait mener au macrocycle. Le travail de thèse s'attachera plus spécifiquement : 1) à développer une approche énantiosélective de l'unité endo-spirotetronate 2) a étudier la
reaction de Diels-Alder avec la possibilité d'obtenir l'exo-spirotetronate 3) à fonctionnaliser les cyclohexènes et étudier leur dimérisation.
Le potentiel thérapeutique des Quartromicines a été établie des lors isolement, mais faute de quantité de matière suffisante n'a pu être poursuivit.

A ce jour, aucune synthèse totale n'a été décrite. Des approches synthétiques ont rapporté dans la littérature, mais adoptant de de longues séquences multi étapes, elles n'ont pas permis d'aboutir.
C'est dans ce contexte que nous souhaitons proposer la première synthèses totale énantiosélective des Quartromicines. Pour cela nous nous appuierons sur une synthèse convergente et sur des étapes énantiosélectives limitant le nombre d'étapes pour permettre d'attendre notre but. - Mettre au point un accès aux quartromycines
L'objectif ultime du projet sera de réaliser la première synthèses totale énantiosélective des Quartromicines. La synthèse ouvrira la voie à l'obtention d'analogues en vue de possible évaluations biologiques.
L'approche retenue pour réaliser la synthèse totale énantiosélective des cibles considérées reposera notamment sur le développement de procédés énantiosélectifs donnant accès a des spirotetronates.
Nous appuierons nos travaux sur nos résultats préliminaires qui ont montré que l'accès a des cyclohexènes hautement substitués énantioenrichis pouvait être promus par l'action d'acides de Lewis chiraux via des cycloadditions. Il s'agira d'explorer divers diènes et diénophiles permettant de contrôler sélectivement l'approche endo ou exo et de maitriser l'énantiosélectivité par un choix judicieux des conditions.
Le travail bénéficiera de la solide expérience dont dispose le laboratoire dans l'utilisation catalytique d'acides de Brønsted, et plus particulièrement, d'acide phosphoriques chiraux dans diverses réactions de cycloadditions.
Dans un second temps, les dimerisations impliquant des couplages croisés metallocatalysés seront étudiés.