Thèse Nouveau Système de Délivrance par Voie Orale Respectueux du Microbiote Intestinal H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Micro et nanomédecines translationnelles Direction de la thèse : Emilie ROGER-TALIBART ORCID https://orcid.org/00 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Ce projet a pour but d'étudier l'interaction des systèmes nanoparticulaires avec le microbiote intestinal et d'optimiser leurs formulations afin de ne pas provoquer de dysbiose. En effet, aujourd'hui il est admis que de nombreux médicaments peuvent perturber le microbiote intestinal et entraîner des effets indésirables, voire être responsables de nouvelles pathologies. Parmi ces traitements, l'administration orale d'antibiotiques est responsable de dysbiose. En effet, actuellement, les formes pharmaceutiques administrées par voie orale (comprimés, gélules, suspensions) permettent la libération du principe actif (PA) dans l'estomac ou l'intestin, exposant directement les bactéries du microbiote intestinal à ces PA (antibiotiques). Afin de protéger le microbiote intestinal de ces PA, ce projet propose d'étudier les interactions des nanoparticules (nanoparticules lipidiques, nanoparticules polymériques, nanoparticules hybrides développées au sein du laboratoire MINT) et d'optimiser leurs formulations afin de limiter leur impact sur le microbiote. L'utilisation de ces formulations encapsulant des molécules d'intérêt (antibiotiques, peptides antimicrobiens) sera également étudiée, in vitro et in vivo, sur le microbiote intestinal (composition, émergence de résistances). Le laboratoire MINT et le laboratoire de bactériologie du CHU possèdent tous les savoir-faire nécessaires à la réalisation de ce projet. Le laboratoire MINT disposent d'un parc instrumental de formulation et caractérisation physicochimique conséquent (microfluizer, DLS, NTA, chaîne AF4, TFF, Fluorimètre, UPLC-UV et MS/MS, salle de culture). Pour la caractérisation biologique, MINT dispose de deux salles de culture cellulaire (L1, et L2), le doctorant aura accès au laboratoire de bactériologie du CHU et à la salle de bactériologie de la SFR-ICAT, et également aux plateformes de la SFR ICAT (SCAHU, PACEM, SCIAM). Afin de couvrir les besoins en fonctionnement, E. Roger et H. Pailhoriès disposent d'un financement SFR jusqu'à fin 2026, E . Roger dispose d'un financement IUF jusqu'en octobre 2028, E. Roger a soumis une demande PUI Predict et est en contact avec des partenaires pour faire des demandes de financement.
Le microbiote intestinal est considéré comme un « super organe » et joue un rôle essentiel dans la régulation métabolique, la modulation immunitaire et le maintien de l'intégrité de la barrière intestinale. En revanche, une dysbiose du microbiote peut entraîner un dérèglement des fonctions corporelles et provoquer des maladies telles que le diabète, l'obésité, des maladies hépatiques, cardiovasculaires, respiratoires, des cancers, etc[1]. Plusieurs facteurs intrinsèques et extrinsèques peuvent modifier la composition du microbiote intestinal et entrainer une dysbiose. La prise de médicament, et notamment l'administration orale d'antibiotiques, est ainsi responsable de dysbiose et de la sélection de résistances bactériennes [2-5]. Or, la résistance bactérienne constitue une menace émergente au cours des dernières années, responsable de la prolongation des hospitalisations, d'une hausse des dépenses médicales et d'une augmentation de la mortalité [6]. Ainsi, pouvoir limiter l'émergence de résistances au sein du microbiote intestinal pourrait en limiter la dissémination, ce qui constitue un enjeu de santé publique. En effet, actuellement, les formes pharmaceutiques administrées par voie orale (comprimés, gélules, suspensions) permettent la libération des principes actifs (PA) au niveau de l'estomac et/ou de l'intestin, exposant directement les bactéries du microbiote intestinal aux PA. Ainsi, afin de protéger les bactéries de l'action des PA, et plus particulièrement des antibiotiques, ce projet propose de les encapsuler dans des systèmes de délivrance. Parmi ces systèmes de délivrance, les nanoparticules organiques : nanocapsules lipidiques, polymériques et hybrides développées au sein du laboratoire qui ont montré leur capacité à limiter la libération des PA encapsulés au niveau du tractus gastro-intestinal [7], pourraient être capables de protéger le microbiote intestinal. Des essais préliminaires sont en cours afin d'étudier leur impact sur la croissance de bactéries représentatives du microbiote intestinal (Escherichia coli et Bacteroides fragilis). En effet, actuellement, seul l'impact sur le microbiote de certains excipients utilisés dans les formes pharmaceutiques administrées par voie orale, ou sur les nanoparticules inorganiques retrouvées dans l'environnement, dans les produits agroalimentaires, est étudié [8]. Il est donc primordial d'approfondir la compréhension des interactions des nanoparticules organiques, systèmes principalement étudiés en thérapeutique. Dans le cadre de ce projet, l'intérêt de ces systèmes de délivrance pour protéger le microbiote intestinal sera également étudié après l'encapsulation d'antibiotiques. Au laboratoire MINT, une formulation a notamment été développée pour l'encapsulation de peptides antimicrobiens. Enfin, l'optimisation ou le développement d'un nouveau système de délivrance sera envisagé.

[1] Hou et al., Signal Transduct. Target. Ther. 7 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4.
[2] Duan et al., Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 62 (2020) 1427-1452.DOI : 10408398.2020.1843396.
[3] Vrieze et al., J. Hepatol. 60 (2014) 824-831. DOI :j.jhep.2013.11.034.
[4] Kesavelu et al.,, Ther. Adv. Infect. Dis. 10 (2023) 1. DOI :10.1177/20499361231154443.
[5] Lathakumari et al., Medicine in Microecology 20 (2024). DOI : j.medmic.2024.100106.
[6] Sati et al., Lancet Infect. Dis. 25 (2025) 1033-1043. DOI : S1473-3099(25)00118-5.
[7] Roger et al., Journal of Controlled Release 140 (2009) 174-181. DOI : j.jconrel.2009.08.010.
[8] Xue et al., Annu. Rev. Food Sci. Technol. 14 (2022) 1-33. DOI : annurev-food-060721.