Thèse Rôle d'Un Système de Résistance aux Peptides Antimicrobiens dans la Virulence de la Bactérie Streptococcus Pneumoniae H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : MMSB - MICROBIOLOGIE MOLECULAIRE ET BIOCHIMIE STRUCTURALE Direction de la thèse : Cédric ORELLE ORCID 0000000334183290 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 Les peptides antimicrobiens constituent un élément important de la première ligne de défense de la plupart des organismes vivants contre les bactéries qui les colonisent et sont actuellement considérés comme des thérapies alternatives prometteuses pour lutter contre les agents pathogènes, en particulier avec l'augmentation exponentielle de la résistance aux antibiotiques. Une classe importante de peptides antimicrobiens cible les précurseurs de la biosynthèse de la paroi cellulaire, et l'un des très rares mécanismes de résistance existant chez les bactéries implique des transporteurs de type BceAB appartenant à la superfamille ABC (ATP-Binding Cassette). Ces transporteurs ont la particularité de coopèrer avec des systèmes de régulation à deux composants (TCS) pour détecter la présence de peptides antimicrobiens et ensuite activer l'expression des gènes transporteurs pour induire une résistance. Nous avons récemment identifié un système de résistance BceAB chez le pathogène humain Streptococcus pneumoniae, et nous avons démontré que l'expression du transporteur est sous la stricte régulation de TCS01, l'un des treize TCS présents chez la bactérie. De manière intéressante, des travaux pionniers ont mis en évidence que la perturbation des gènes tcs01 entraîne une atténuation spectaculaire de la virulence dans un modèle murin. Dans ce projet, nous chercherons à déterminer comment le système BceAB/TCS01 contribue à la pathogénicité globale de Streptococcus pneumoniae, notamment en établissant s'il confère une résistance aux peptides antimicrobiens synthétisés par l'hôte humain, et en déterminant si l'induction du système de résistance est concomitante à la synthèse d'une toxine ciblant les cellules humaines. La résistance aux antibiotiques constitue une menace croissante pour la santé publique mondiale, car elle concerne tous les principaux agents pathogènes bactériens et médicaments thérapeutiques. Les peptides antimicrobiens constituent un élément important de la première ligne de défense de la plupart des organismes vivants contre les bactéries pathogènes et sont considérés comme des alternatives thérapeutiques prometteuses pour lutter contre ces microorganismes. Cependant, les bactéries ont également développé des mécanismes pour résister aux peptides antimicrobiens, l'un des plus importants étant l'utilisation de transporteurs spécifiques de type BceAB appartenant à la superfamille ABC (« ATP-Binding Cassette »). Une propriété unique de ces transporteurs est qu'ils coopèrent avec des systèmes de régulation à deux composants (TCS) pour détecter la présence de peptides antimicrobiens et, en réponse, activer l'expression des gènes des transporteurs, augmentant ainsi les niveaux de résistance cellulaire. Le fonctionnement de ces systèmes de détection/transport uniques est toutefois mal compris et nous proposons ici d'élucider le mécanisme qui régit un tel module de résistance.
Nous avons récemment identifié un système de résistance de type BceAB chez le pathogène humain Streptococcus pneumoniae (1). Cette bactérie commensale du nasopharynx peut, dans certaines circonstances, devenir un pathogène invasif responsable de diverses maladies, notamment la pneumonie, la méningite ou la septicémie, causant plus d'un million de décès chaque année dans le monde. A ce titre, S. pneumoniae figure sur la liste de l'OMS des pathogènes prioritaires pour la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques. Étonnamment, et contrairement à la plupart des systèmes de type BceAB (2), aucun système TCS n'a été trouvé à proximité immédiate des gènes du transporteur ABC, bien que S. pneumoniae contienne 13 TCS dans son génome. Nous avons démontré que l'expression du transporteur BceAB est strictement régulée par TCS01 et confère une résistance à un certain nombre de peptides antimicrobiens bactériens ciblant soit l'undécaprényl-pyrophosphate (UPP), soit le lipide II (1). Ces deux molécules sont des précurseurs essentiels à la synthèse du peptidoglycane, le principal composant de la paroi cellulaire bactérienne. Bien que le rôle fonctionnel de TCS01 fût incertain avant nos travaux, des travaux pionniers avaient néanmoins mis en évidence que l'inactivation des gènes tcs01 entraînait une atténuation spectaculaire de la colonisation bactérienne dans un modèle d'infection des voies respiratoires chez la souris (3,4). TCS01 ayant été identifié comme un facteur de virulence important, la compréhension du mécanisme et de la fonction biologique des systèmes TCS01 et BceAB est essentielle pour comprendre la pathogénie bactérienne.