Détail du poste
Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Isabelle TOURNIER Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Contexte scientifique Près de 5 % des cancers surviennent dans le cadre d'une prédisposition génétique liée à une altération constitutionnelle d'un gène de prédisposition au cancer . L'identification de l'altération génétique responsable de la pathologie est essentielle pour la prise en charge médicale de ces patients et de leurs apparentés. Cependant, chez un grand nombre de patients évocateurs d'une prédisposition génétique au cancer, l'altération génétique causale n'est pas détectée, ce qui limite la prise en charge médicale. Notre hypothèse est qu'une partie de ces cas inexpliqués pourrait s'expliquer par des altérations cryptiques non détectées des gènes impliqués dans ces prédispositions, en particulier dans les régions régulatrices non codantes comme les promoteurs, les enhancers, les introns ou les régions UTR (transcrites mais non traduites). Ces variants non codants peuvent donc influencer la qualité et la quantité des transcrits, leur stabilité, leur localisation subcellulaire ou l'efficacité de leur traduction (Diederichs et al . EMBO Mol Med, 2016; Haronikova et al . Nucleic Acids Res., 2019; Swiatkowska et al .Int J Mol Sci., 2019; Zydowicz-Machtel et al. Sci Rep., 2018). Des études génomiques récentes ont démontré l'implication de ces séquences non codantes dans le développement des cancers (Dietlein et al . Science, 2022) et n otre équipe a récemment montré l'implication de tels variants dans l'inactivation des gènes TP53 (Béquin et al., article en préparation) et CDKN1C (Vergori et al ., article en préparation). Objectifs du projet de thèse Le projet de thèse s'inscrit dans la continuité de ces travaux et vise à déterminer l'implication des séquences régulatrices non codantes dans l'héritabilité manquante observée dans une cohorte de 100 cas : 50 cancers pédiatriques et 50 cas de formes précoces de cancer du sein et de l'ovaire . Notre équipe s'intéresse plus particulièrement aux gènes majeurs de prédisposition au cancer du sein, notamment les gènes BRCA1 , BRCA2 , PALB2 et TP53 . Principales étapes du projet de thèse Les étapes principales de ce projet seront les suivantes : 1- Le séquençage tout génome long-read des génomes constitutionnels de ces patients Ce séquençage tout génome permettra de détecter les altérations des régions non codantes, mais également d'autres altérations cryptiques comme les variants structuraux, les insertions d'éléments mobiles et les altérations épigénétiques. 2- Priorisation in silico des variants à tester grâce à l'intelligence artificielle Compte tenu de la grande variabilité du génome humain, le nombre de variants détectés dans ces régions régulatrices non codantes peut être très important. Il est donc absolument nécessaire de développer des stratégies de priorisation pour sélectionner les variants potentiellement pathogènes qui pourront faire l'objet d'analyses complémentaires. Dans le cadre de ce projet, nous utiliserons de nouveaux algorithmes d'intelligence artificielle, capables de lier une séquence génétique à une fonction, afin de prédire l'impact fonctionnel de ces variants et d'identifier ceux qui ont le plus fort impact prédit (Avsec et al. Nature, 2025) . 3- Analyse fonctionnelle des variants candidats Les variants génétiques présentant une forte prédiction de pathogénicité feront l'objet d'une évaluation fonctionnelle. Lorsque des prélèvements d'ARN de patients seront disponibles, leur impact sur les niveaux d'expression ou sur l'épissage sera évalué par RNA-Seq ciblé long-read. En l'absence de prélèvements ARN, leur impact fonctionnel sera évalué à l'aide de tests fonctionnels in cellulo dédiés à ces gènes, récemment développés par notre équipe (Billaud et al ., Genome Med, 2021 ; Raad et al ., J Med Genet, 2021 ; Béquin et al ., Vergori et al., articles en préparation). Ce travail de thèse sera réalisé au sein d'une équipe pluridisciplinaire constituée de chercheurs, d'enseignants-chercheurs, d'ingénieurs en biologie moléculaire et en bioinformatique/IA, de biologistes médicaux et de cliniciens. Il sera réalisé en collaboration avec l'IGDR de Rennes, l'Institut de Cancérologie de l'Ouest, le CHU d'Angers et l' ASL Hospital à Teramo en Italie. Les prélèvements ADN des 2 cohortes sont déjà disponibles. Le projet bénéficiera de l'infrastructure de l'Institut de cancérologie de l'Ouest ainsi que de celle de la SFR ICAT, permettant notamment de faire du séquençage short-read (AVITI24, ElementBio) et long-read (Promethion, Oxford Nanopore Technologies). Les installations de l'équipe permettent la culture de cellules eurcaryotes et procaryotes. L'environnement informatique nécessaire au projet est également disponible (ICO et GLICID). Le projet bénéficie de financements de l'association Soleil AFelt, de l'ARTC et de la Ligue contre le cancer. Ce projet de thèse permettra d'évaluer l'apport du séquençage de génome, de l'intelligence artificielle et de la génétique fonctionnelle pour mettre en évidence les causes génétiques de formes héréditaires de cancer non expliquées. Au-delà de l'implication clinique des résultats, il fournira également de nouvelles connaissances sur les éléments régulateurs des gènes majeurs de prédisposition au cancer. Nous espérons également tirer partie des données fonctionnelles générées pour évaluer la pertinence des outils de prédiction de pathogénicité dédiés au variants non-codants, notamment pour l'établissement de seuils à utiliser par régions géniques pour nos gènes d'intérêt.
Publiée le 05/05/2026 - Réf : a6b000d14f5f1a1a633312bb90d71b8f