Thèse Atlas - Analyse Transcriptomique Longitudinale des Encéphalites Auto-Immune par Séquençage Single-Cell H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : MELIS - Mécanismes en Sciences intégratives du vivant Direction de la thèse : Bastien JOUBERT ORCID 0000000346313056 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Notre équipe se consacre à l'étude des mécanismes cliniques et immunologiques associés aux encéphalites auto-immunes (EA) et aux syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Ces maladies rares, caractérisées par la présence d'auto-anticorps dans le sérum et/ou le liquide céphalo-rachidien (LCR) ciblant des antigènes neuronaux intracellulaires (anti-Yo, anti-Hu, ...) ou de surface (anti-NMDAr, anti-LGI1, ...), entraînent souvent des séquelles neurologiques durables, voire le décès. Malgré les progrès récents dans la compréhension de leur évolution et de leur pronostic, les connaissances sur leur neurobiologie et leur immunopathologie restent limitées, ce qui entrave le développement de thérapies innovantes.
Afin de pallier ce manque, nous avons adopté une approche visant à caractériser avec précision les populations de cellules immunitaires présentes dans les cellules du sang périphérique (PBMC) et le LCR des patients, en comparant leur profil transcriptomique à celui de sujets témoins. Nous avons déjà généré des données de séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq) à partir d'échantillons de patients, ainsi que des séquençages des récepteurs des lymphocytes T (TCR-seq) et des lymphocytes B (BCR-seq) pour analyser les clonotypes immunitaires. Sur la base de nos travaux antérieurs sur les SNP anti-Yo, nous souhaitons étendre cette investigation à l'ensemble des EA et SNP pour lesquelles des données ont été collectées et séquencées.
Nous disposons de données de transcriptomique en cellules uniques issues d'échantillons appariés PBMC/LCR de 35 patients atteints d'EA ou de SNP (65 échantillons), ainsi que de données contrôles locales ou issues de la littérature, notamment pour la sclérose en plaques et l'hypertension intracrânienne idiopathique (35 échantillons).
Ce jeu de données (scRNA-seq, TCR-seq, BCR-seq) constituera la base du projet de thèse proposé. L'étudiant devra analyser l'atlas des cellules immunitaires impliquées dans la réponse auto-immune en comparant l'expression des sous-types cellulaires entre les différentes maladies et les contrôles pour les caractériser, ainsi que l'amplification de la réponse immunitaire grâce à l'analyse des répertoires des récepteurs des lymphocytes T et B. L'objectif sera d'identifier des biomarqueurs spécifiques à chaque maladie ou groupe de maladies dans le sang et/ou le LCR des patients, et de mettre en évidence des voies de signalisation potentiellement exploitables comme cibles thérapeutiques. Enfin, il participera à la mise à disposition de cet atlas pour la communauté scientifique via une interface dédiée.
Ce projet s'inscrit dans une démarche translationnelle visant à approfondir la compréhension des mécanismes neuroimmunologiques des EA et des SNP, et à ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Notre équipe étudie les mécanismes cliniques et immunologiques associés aux encéphalites auto-immunes (EA) et aux syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) dans le but d'identifier et d'exploiter de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces maladies, pouvant entraîner le décès ou des séquelles neurologiques durables, sont des pathologies rares caractérisées par la présence d'auto-anticorps ciblant des antigènes neuronaux, intracellulaires ou de surface, dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien (LCR). Bien que les études cliniques récentes aient amélioré la compréhension de leur évolution et de leur pronostic, les options thérapeutiques actuelles restent limitées. Les connaissances sur leur neurobiologie et leur immunopathologie restent cependant fragmentaires, limitant ainsi le développement de thérapies innovantes.

Pour répondre à ce défi, nous cherchons à caractériser finement les populations de cellules immunitaires présentes dans le sang périphérique (PBMC) et le LCR des patients, en comparant leur profil transcriptomique à celui de sujets témoins. Nous avons déjà généré des données de séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq) à partir d'échantillons de patients, ainsi que des séquençages des récepteurs des lymphocytes T et B (TCR-seq et BCR-seq) afin d'étudier les clonotypes immunitaires. Sur la base de nos travaux antérieurs comparant le LCR et les PBMC dans les SNP anti-Yo, nous souhaitons désormais étendre cette investigation à l'ensemble des EA et PNS pour lesquelles nous avons collecté et séquencé des données.
Les objectifs de ce projet sont :
1. Analyser l'atlas des cellules immunitaires impliquées dans la réponse auto-immune ;
2. Étudier l'amplification de la réponse immunitaire via l'analyse des récepteurs des lymphocytes T et des cellules B ;
3. Identifier des biomarqueurs spécifiques à chaque maladie ou groupe de maladies dans le sang et/ou le liquide céphalo-rachidien des patients ;
4. Mettre en évidence des voies de signalisation exploitables comme cibles thérapeutiques ;
5. Mettre à disposition de la communauté scientifique un atlas accessible via une interface dédiée.