Thèse Transplantation Rénale des Facteurs Psychologiques aux Biomarqueurs de Reprise de Fonction du Greffon H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Tours École doctorale : Humanités et Langues - H&L Laboratoire de recherche : Qualité de vie et Santé psychologique Direction de la thèse : Robert COURTOIS ORCID 0000000235575264 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-10T23:59:59 La transplantation rénale est le traitement de choix pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Elle améliore considérablement l'espérance et la qualité de vie du receveur. Cependant, dans 20 à 30% des cas, survient une reprise retardée de fonction rénale, caractérisée par une insuffisance rénale aigue obligeant au retour à la dialyse. Cette complication grave, que l'on attribue en majorité à des lésions d'ischémie-reperfusion, peut aboutir à une perte de fonction du greffon et/ou à son rejet.
Après transplantation, les patients sont soumis à un suivi pluridisciplinaire étroit permettant d'évaluer l'évolution du greffon et qui contribuera à l'amélioration de la qualité de vie avec la reprise du travail, des occupations et de l'amélioration des liens sociaux. Cependant, au-delà des effets secondaires des traitements immunosuppresseurs, les patients peuvent être soumis à des difficultés d'adaptation psychologique, et sont sujets à des symptômes d'anxiété et de dépression, qui sont des facteurs de mauvais pronostic associés à une moins bonne qualité de vie, à un risque plus élevé de rejet du greffon, et à une diminution de la survie post-greffe.
Les objectifs de ce projet de thèse interdisciplinaires sont : 1) d'évaluer le rôle des facteurs psychologiques avant et après transplantation rénale en lien avec le succès de celle-ci, et 2) de rechercher les liens entre les marqueurs biomédicaux impliqués dans le succès de la transplantation rénale (nanovésicules) et les facteurs psycho-sociaux. En 2024, 6 034 transplantations d'organes ont été réalisées en France dont 3 757 greffes rénales (environ 140 greffes rénales en région Centre-Val de Loire, réalisés au CHU de Tours) dont 614 à partir de donneurs vivants (Agence de la biomédecine, 2025). La transplantation rénale est le traitement de choix de l'insuffisance rénale terminale. Elle améliore considérablement l'espérance et la qualité de vie du patient (Mathilde et al., 2020), notamment en permettant d'échapper à la dialyse qui est extrêmement contraignante et éprouvante. Le rein transplanté permet le plus souvent d'assurer normalement l'ensemble des fonctions rénales : filtration sanguine et évacuation des déchets, maintien de l'équilibre hydrique, minéral et acido-basique, mais aussi la production d'hormones et de vitamines. Généralement, après la transplantation, la fonction rénale reprend et la diurèse se remet en place rapidement. Cependant chez plus d'un patient sur cinq (+ de 21 % des cas), on observe une reprise retardée de fonction (RRF) de l'organe, caractérisée par une insuffisance rénale aigue (Perico et al., 2004), alors même que la chirurgie s'est bien déroulée et que le greffon est bien vascularisé. Cette complication grave peut aboutir à la non reprise de fonction du greffon et/ou à un rejet de greffe et renvoie les patients en dialyse, éventuellement sur la liste d'attente pour une nouvelle transplantation. La RRF semble faire intervenir des lésions d'ischémie-reperfusion et un état inflammatoire dit « stérile » (Dufour et al., 2020).
En transplantation rénale, l'épisode d'ischémie-reperfusion est incontournable, entre le prélèvement du greffon et sa transplantation chez le patient receveur. Après le prélèvement chez le donneur, le greffon est placé dans une condition d'ischémie initiale (ischémie tiède et ischémie froide) qui, bien qu'elle soit maintenue la plus courte possible, génère un fort stress métabolique qui peut induire une nécrose tubulaire aiguë. La phase de reperfusion, après déclampage artériel, permet la revascularisation du greffon et son alimentation en oxygène et nutriments, mais entraine la production de radicaux libres de l'oxygène et la libération de signaux de dommages tissulaires (DAMPs, Damage Associated Molecular Patterns) (Sabapathy et al., 2020; Sarhan et al., 2018). Ces signaux peuvent être l'adénosine 5'-triphosphate extracellulaire (eATP) qui active des récepteurs purinergiques (Sluyter et al., 2023), et la libération de nanovésicules qui exacerbent la réponse inflammatoire stérile (Karpman et al., 2017). Ainsi est entretenue une néphropathie inflammatoire qui étend la lésion tissulaire et peut être responsable de la dégradation de la fonction rénale. Pour autant cette situation est rencontrée dans tous les cas de transplantation, et pour des durées d'ischémie froide comparables, il est impossible de prédire le risque de RRF. Il n'existe à ce jour aucun marqueur clinico-biologique, issu du greffon ou du patient receveur, permettant de prédire la reprise de fonction de l'organe. Des travaux de recherche récents réalisées au sein de l'Inserm UMR1327 ISCHEMIA, dans le cadre de la thèse de doctorat de Mme Marylou Pichonnière (Dirigée par les Pr S Roger et Ph. Gatault), s'intéressent à identifier une signature protéomique des nanovésicules libérées par le greffon rénal dans le liquide de perfusion, pendant la période d'ischémie froide, associée à la qualité de reprise de fonction du greffon post-transplantation. Cette signature pourrait servir de biomarqueur de qualité du greffon rénal. Cependant, la qualité du greffon pourrait n'être qu'un des acteurs de cette variabilité inter-individuelle de RRF.
Pour éviter le rejet immunologique du greffon, les patients transplantés suivent un traitement immunosuppresseur à vie. Cependant, ce traitement indispensable peut être responsable de multiples complications (infections, risques néoplasiques, troubles cardio-vasculaires, ...). Par ailleurs, l'observance de ce traitement est souvent impactée par l'état psychologique du patient, ce qui a également des conséquences sur la durée du greffon comme du patient. Ainsi, sur le long le long terme, les malades transplantés développent, des conséquences des traitements immunosuppresseurs ou sous l'effet du terrain qui les a amenés à la transplantation, une véritable « maladie post-greffe ». Cette dernière intègre des manifestations somatiques et de troubles psychiques parfois graves.
En période pré-greffe (i), la recherche des caractéristiques des candidats à la greffe rénale doit faire l'objet d'investigation systématique. Près de 40% des personnes en attente de greffe ne travaillent pas (Grubman-Nowak et al., 2020), un tiers à deux tiers présentent des troubles anxieux et/ou dépressifs (Nishikawa et al., 2016). Les faits de ne pas travailler et d'être isolé (sans activité sociale) diminuent les compétences psychologiques et la qualité de vie (Varekamp et al., 2006). En période post-greffe (ii), il s'agit plus largement pour le patient greffé de reprendre le cours d'une vie espérée « normale » après une longue période d'une maladie grave et invalidante. Après la transplantation et bien qu'ils restent des patients, ils retrouvent une autonomie relative, une certaine liberté de mouvement, et l'espérance d'une vie quasiment normale. La plupart du temps, ils peuvent reprendre une activité professionnelle, sociale, physique (Grubman-Nowak et al., 2020; Overbeck et al., 2005; Tarabeih et al., 2020). Pour autant, il n'est pas aisé de se débarrasser du sentiment d'invalidité qu'ils ont eu pendant des années et d'organiser leur vie sociale. De fait, la qualité de vie des personnes transplantées reste inférieure à celui de la population générale (Muehrer & Becker, 2005; Nour et al., 2015; Overbeck et al., 2005; van der Mei et al., 2006). Près de deux tiers des personnes transplantées rapporte des symptômes dépressifs et un tiers présente une dépression sévère, qui ont des impacts socio-professionnels très négatifs (Pérez-San-Gregorio et al., 2005). Les personnes greffées peuvent aussi présenter une alexithymie (Kubo et al., 2001), des troubles de l'humeur (Kessler, 2008) et du schéma corporel (De Pasquale et al., 2014).
L'évaluation psychosociale est un élément important de sélection des receveurs et son objectif est d'identifier les problèmes et les besoins psychosociaux du patient et de son entourage familial, avec l'objectif d'améliorer les résultats de la transplantation (Grubman-Nowak et al., 2020). L'âge jeune (Ainsi l'état psychologique et les traits de personnalité du patient interviendraient aussi pour prédire les taux de réussite de la transplantation à plus ou moins long terme. En recherche fondamentale et appliquée à la clinique, les Sciences Humaines et Sociales (SHS) constituent un levier d'études et d'identification des ressentis et des expériences des patients après la transplantation d'un organe. Les patients transplantés ressentent une charge émotionnelle très élevée, surtout dans la phase post-greffe, à cause du remaniement identitaire auquel ils sont confrontés. La personne greffée, se réadapte à sa nouvelle vie dans un jeu d'ajustement et réhabilitation à redevenir « a functional person again » (de la Cuesta-Benjumea et al., 2023; Kuhn et al., 1988). Il existe peu de travaux concernant les liens entre les réactions physiologiques concernant à la fois le patient receveur et le greffon avant et après la transplantation et les facteurs psychologiques.
Dans ce contexte, cette thèse aura deux objectifs principaux :
- Le premier objectif de la thèse consistera à mieux évaluer le rôle des facteurs sociaux et psychologiques, avant et après une greffe rénale, en lien avec le succès ou non de la transplantation rénale : reprise de la fonction, bonne qualité de vie, bon taux de survie ou au contraire risque de reprise retardée de fonction (RRF), retour en dialyse, voire rejet aigu de greffe).
- Le deuxième objectif de la thèse consistera à rechercher les liens entre les marqueurs clinico-biologiques péjoratifs (signature protéomique des nanovésicules issus du greffon, facteurs de stress cellulaire, marqueurs de l'inflammation et de fibrose tissulaire dans le liquide de perfusion, dans le plasma et les urines des patients transplantés) associés à une non reprise de fonction rénale et le lien avec les facteurs psychosociaux. L'objectif général du travail envisagé est d'identifier les marqueurs psycho-biologiques susceptibles de réduire les complications après transplantation rénale et de s'appuyer pour cela sur les suivis cliniques longitudinaux déjà existants des personnes greffées (par l'équipe du service clinique de néphrologie et transplantation rénale du CHU de Tous), sur les analyses des données biomédicales (réalisées par l'unité Inserm UMR1327 ISCHEMIA), qui seront complétés par des données concernant l'évaluation des facteurs psychologiques chez les patients, avant et après transplantation rénale. Ce travail se fera en collaboration étroite avec les deux équipes de recherche associées au projet de thèse.

Les biomarqueurs (marqueurs biologiques) permettent de suivre l'évolution des réactions physiologiques avant et après transplantation. Chez les patients, au-delà de la surveillance de la fonction rénale qui sera faite dans le cadre du soin clinique conventionnel (dosage de la créatinine, de l'albumine urinaire, évaluation du débit de filtration glomérulaire, ...), on pourra s'intéresser par exemple aux marqueurs du stress, comme le cortisol dans le sang ou les urines (alpha-amylase et lysozyme) et à des marqueurs inflammatoires d'ordre général comme le dosage de CRP et plus spécifiques comme des dosages sériques de cytokines pro-ou anti-inflammatoires (IL1, IL6, TNFalpha, IL4, IL10, IL18...). Pour le dosage des cytokines sériques, qui ne sont pas fait dans le cadre du soin courant, il conviendra de mettre en place un protocole clinique.
Les biomarqueurs concerneront à la fois ceux de l'état de stress ou état inflammatoire du patient receveur en situation de pré-greffe et post-greffe et des biomarqueurs de stress/qualité du greffon (nanovésicules et mesure de facteurs inflammatoires dans les liquides de perfusion). Les données sociales et psychologiques concerneront la situation de vie, les facteurs de personnalité, le style de vie, la qualité de vie, coping, la régulation émotionnelle, les troubles anxiodépressifs, voir les autres facteurs psychiatriques et autres vulnérabilités). Ces données seront obtenues par la mise en place suivis psychologiques et de questionnaires d'évaluation des de l'état psychologique et des traits de personnalité au cours du temps (suivi longitudinal, avant et après transplantation).

Sur le plan méthodologique, le recrutement des patients se fera au sein du service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale du CHU de Tours, à partir du suivi médical des patients en pré-greffe et jusqu'à 12 mois en post-greffe.

Tous les patients seront recrutés sur la base du volontariat pour participer à l'étude. Ils seront sollicités dans le cadre de leur suivi habituel de référence par les psychologues cliniques du service de néphrologie de Tours. S'ils sont intéressés, ils bénéficieront d'une information complète concernant la recherche avant de donner leur consentement à y participer (notice d'information, formulaire de consentement éclairé...). L'information concernera notamment l'objectif de la recherche, son déroulé, l'absence de risque et la possibilité qu'ils auront de mettre fin à leur participation à tous moments.
La recherche sera menée dans le respect de la loi et des règlementations en vigueur sous la responsabilité du coordinateur du projet. Les données de recherche seront préservées en conformités de l'avis éthique d'Aide à la Recherche Clinique du CHU de Tours pour les protocoles des recherches non-soumis au Comité de Protection des Personnes.

Dans le cadre de ses soins courants, le patient bénéficie en pré-greffe d'un bilan complet médical et psychologique effectué sur une période de 4 à 6 mois qui explore la faisabilité de la transplantation (Lebranchu, 2020). Une phase d'hospitalisation dans un service de soins intensifs intervient en post-opératoire immédiat pour surveillance étroite du greffon et de l'absence de complication, puis une seconde phase en hospitalisation « conventionnelle ». Le retour au domicile est associé à un suivi rapproché durant une année (fréquence décroissante des rdvs de toutes les semaines à tous les 3 à 4 mois si tout va bien). Lors de la période post-opératoire (post-transplantation), le patient bénéficie d'environ 2 consultations par mois pendant les 6 premiers mois, puis une consultation tous les mois du 6ème au 12ème mois. Sur le plan clinique, le suivi s'opère pendant toute la durée de vie du greffon. Dans le cadre de ce projet de thèse, le suivi se concentrera sur un suivi post-greffe de 12 mois.
Ainsi, le recueil des données en phase pré-greffe (i) et en phase post-greffe (ii) pourra être réalisé sans aucune difficulté pour les patients volontaires qui seront intégrés à l'étude. Le recueil sera effectué en auto-administration en pré-greffe et en post-greffe immédiat, puis à 1 mois, 3 mois, 6 et 12 mois.

La durée de la thèse étant de 36 mois, le recueil des données pourra être réalisé sur 18 mois environ (incluant 1 à 2 mois de suivi pré-greffe et 12 mois de suivi post-greffe, soit un total d'une période de recueils et suivis des données sur environ 30 mois). En 2024, environ 140 greffes rénales ont été réalisées en région Centre-Val de Loire au CHU de Tours. Nous espérons donc inclure environ 150 patients (de 110 à 190) sur l'ensemble de l'étude.

Les patients bénéficieront d'un recueil de données quantitatives à partir d'échelles standardisées internationales.
Il s'agira d'explorer l'anxiété des patients participants, la présence d'éventuels troubles dépressifs, les styles de coping dysfonctionnels, la qualité de vie, mais aussi l'adhésion thérapeutique, les usages de substances psychoactives, les traits de personnalité, etc.
Les échelles choisies le seront en fonction de leur usage habituel en suivi de transplantation d'organe, leur robustesse et leur caractère économique (faible nombre d'items).
Nous pourrons avoir recours à : HADS (Hospital Depression and Anxiety Scale) ou GAD 7 (Generalized anxiety disorder) pour l'anxiété ; PSS (Perceived Stress scale) pour la perception de stress ; PHQ 9 (Patient health questionnaire) pour les troubles dépressifs ; CERQ-short (Cognitive emotion regulation questionnaire) pour le coping ; AAQ-2 (Acceptance and Action Questionnaire) pour la flexibilité psychologique ; UCLA-3 items (Loniness scale) pour le sentiment de solitude ; ASSIST (Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test) pour l'usage des substances psychoactives ; BFI2 SF (Big Five Inventory 2 short form) pour les dimensions de personnalité et bien sûr SF-12 ou SF-36 (Short Form Health Survey) ou HRQoL (Health-Related Quality of Life) pour la qualité de vie.

Les patients bénéficieront parallèlement d'un suivi clinico-biologique pour l'étude de biomarqueurs de fonction d'organe, mais également de facteurs biologiques associés au stress et ç l'inflammation (marqueurs biologiques). Ceux-ci seront analysés dans le cadre de leur suivi clinique: dosage de la créatinine, de l'albumine urinaire, évaluation du débit de filtration glomérulaire ; dosage de cortisol dans le sang ou les urines (alpha-amylase et lysozyme) et dosage de CRP. Les dosages de cytokines sériques nécessiteront la mise en place d'une protocole clinique préalable.

A titre exploratoire, quelques patients (n 15) pourront également bénéficier d'un entretien qualitatif (entretien semi directionnel à partir d'une grille commune élaborée sur la base des ressentis, vécus exprimés, perceptions identitaires et toutes formes d'imaginaire autour de l'organe, réappropriation de l'organe et du corps) avant la greffe et 6 mois après.
Ces entretiens pourront éclairer les expériences et ressentis des patients, avant et après la greffe, qu'il s'agisse d'un don du vivant ou d'un don issu de donneur décédé.