Thèse Imagerie à Haute Résolution de la Machinerie Transcriptionnelle chez les Mycobactéries Pathogènes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRIM - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
Direction de la thèse : Konstantin BRODOLIN ORCID 0000000331247586
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Mycobacterium tuberculosis, l'agent causal de la tuberculose, demeure l'une des principales causes de mortalité liée aux maladies infectieuses, avec environ 1,5 million de décès chaque année. L'augmentation alarmante des souches multirésistantes souligne l'urgence de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de la tolérance aux antibiotiques et de la pathogenèse. La virulence du pathogène, ainsi que sa résistance et sa tolérance aux traitements, sont en grande partie régulées au niveau de la transcription génique. L'ARN polymérase bactérienne (RNAP) est l'enzyme centrale de la transcription et la principale cible de la rifampicine, un antibiotique de première ligne contre la tuberculose. Chez M. tuberculosis, les régulateurs transcriptionnels RbpA et CarD s'associent à la RNAP pour contrôler l'initiation de la transcription et favoriser la survie bactérienne en conditions de stress. Ces deux facteurs sont étroitement liés à la tolérance aux antibiotiques et à la virulence. En particulier, RbpA interagit avec la sous-unité sigma de la RNAP, un déterminant clé de la reconnaissance des promoteurs et du déroulement de l'ADN. Nos travaux récents ont mis en évidence un niveau de régulation transcriptionnelle jusqu'alors insoupçonné : le facteur sigma de réponse au stress SigB induit l'oligomérisation de la RNAP en assemblages supramoléculaires de plus haut ordre. Cette découverte suggère que l'organisation spatiale de la machinerie transcriptionnelle pourrait jouer un rôle déterminant dans l'adaptation bactérienne. Ce projet vise à élucider la contribution de l'oligomérisation de la RNAP à la régulation génique et aux réponses au stress chez M. tuberculosis. En combinant imagerie de cellules vivantes à l'échelle de la molécule unique, approches biochimiques et analyses génétiques, nous visualiserons en temps réel la dynamique et les interactions des complexes transcriptionnels dans des bactéries vivantes. En établissant un lien entre l'organisation spatiale de la transcription et les stratégies de survie bactérienne, ce travail apportera des connaissances fondamentales inédites sur la biologie de M. tuberculosis.

Mycobacterium tuberculosis est un agent pathogène humain qui a infecté un tiers de la population mondiale et continue de tuer ~ 1,5 million de personnes chaque année. La propagation des formes multi-résistantes de la tuberculose (TB-MR) est devenue une menace pour la santé publique dans le monde entier. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et l'identification des nouvelles cibles médicamenteuses nécessitent une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires utilisés par les bactéries pour envahir l'hôte et survivre au traitement antibiotique