Thèse Mécanismes Protecteurs des Thérapies Incrétines Simples et Combinées dans le Diabète de Type 2 et la Maladie de Parkinson H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Magalie RAVIER ORCID 0000000166076559
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Le diabète de type 2 (DT2) et la maladie de Parkinson (MP) sont deux pathologies associées au vieillissement. Des données épidémiologiques montrent une association entre le DT2 et la MP, avec un risque accru de développer la MP chez les patients atteints de DT2. De façon surprenante certains processus initiateurs sont communs : résistance à l'insuline, agrégation protéique (IAPP et/ou alpha-synucléine), inflammation...

Plusieurs études ont rapporté qu'une modification de l'état métabolique des patients souffrant de la MP pouvait ralentir la progression de la neuropathologie. Il ressort que les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) retarderaient l'apparition des défauts moteurs chez les patients nouvellement diagnostiqués, mais que les mécanismes cellulaires impliqués ne sont pas clairement identifiés.

Les GLP-1RA sont des antidiabétiques efficaces et sont également utilisés pour le traitement de l'obésité. La recherche clinique actuelle se concentre sur l'amélioration de leur efficacité/durabilité, en créant des agonistes doubles pour une bithérapie twincrétine (GLP-1/GIP), combinant les effets bénéfiques des deux hormones métaboliques en une seule molécule. Le tirzepatide (TZP) reste la seule twincrétine approuvée pour le traitement du DT2 et de l'obésité.

Un traitement GLP-1/GIP atténue de façon indépendante les défauts de la MP et/ou du DT2. Cependant, l'impact de la seule twincrétine validée cliniquement (TZP) n'a jamais été évalué dans les cellules beta pancréatiques sécrétrices d'insuline ou les neurones. Par ailleurs, contrairement aux GLP-1RAs, le TZP pourrait potentiellement atténuer la résistance à l'insuline observée dans la MP, et donc ralentir davantage l'apparition des défauts centraux.

Notre projet vise à caractériser les mécanismes protecteurs du GLP-1 et de la twincrétine TZP, dans le contexte du DT2 et de la MP en (1) étudiant in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans des modèles de cellules beta pancréatiques et de neurones (en collaboration avec T Baron, ANSES Lyon); (2) évaluant la co-protection des cellules beta pancréatiques et des neurones dopaminergiques in vivo dans le contexte d'un DT2 et d'une MP dans des modèles murins humanisés.

Des données épidémiologiques montrent une association entre le diabète de type 2 (DT2) et la maladie de Parkinson (MP), avec un risque accru de développer la MP chez les patients atteints de DT2. Certains processus initiateurs sont communs : résistance à l'insuline, agrégation protéique (IAPP et/ou alpha-synucléine), inflammation...

Plusieurs études ont rapporté une réduction de l'incidence de la MP chez des patients DT2 traités par des antidiabétiques de la classe des analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA). Des études cliniques récentes rapportent également un ralentissement de l'apparition des défauts moteurs chez des patients nouvellement diagnostiqués de la MP et traités avec des GLP-1RA. D'autres études sont en cours pour déterminer si les GLP-1RA ne pourraient pas être utilisés pour le traitement de la MP.

Au niveau du DT2, la recherche clinique actuelle se concentre sur l'amélioration de l'efficacité/durabilité des GLP-1RA, en créant notamment des agonistes doubles pour une bithérapie twincrétine (GLP-1/GIP), combinant les effets bénéfiques des deux hormones métaboliques en une seule molécule. Le tirzepatide (TZP) [1] reste la seule twincrétine approuvée pour le traitement du DT2 et de l'obésité. En effet, l'utilisation combinée de médicaments ayant des mécanismes d'action complémentaires est désormais privilégiée dans le traitement du DT2.

Au niveau cellulaire, le GLP-1 et le GIP agissent sur leur récepteur couplé aux protéines G. Le couplage du GLP-1R et du GIPR à la protéine G(alpha)s induit une augmentation de la production d'AMPc, l'activation de la protéine kinase A (PKA) et d'EPAC2. L'activité des RCPGs est régulée par les beta-arrestines (ARRBs), qui peut induire leur désensibilisation mais également recruter au récepteur de nouveaux partenaires tels que les protéines kinases ERK1/2 [2].

Un traitement GLP-1/GIP atténue de façon indépendante les défauts de la MP et du DT2. Cependant, l'impact de la seule twincrétine validée cliniquement (TZP) n'a jamais été évalué dans les cellules beta pancréatiques sécrétrices d'insuline ou les neurones. Leurs effets protecteurs sont encore incertains. Par ailleurs, contrairement aux GLP-1RAs, le TZP pourrait potentiellement atténuer la résistance à l'insuline observée dans la MP, et donc ralentir davantage l'apparition des défauts centraux.

C'est dans ce contexte que notre projet vise à caractériser les mécanismes protecteurs du GLP-1 et de la twincrétine TZP, dans le contexte du DT2 et de la MP en (1) étudiant in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans des modèles de cellules beta pancréatiques et de neurones (en collaboration avec T Baron, ANSES Lyon); (2) évaluant la co-protection des cellules beta pancréatiques et des neurones dopaminergiques in vivo dans le contexte d'un DT2 et d'une MP dans des modèles murins humanisés.

Nous utiliserons des approches technologiques innovantes, maîtrisées dans l'équipe, telles que l'utilisation de sondes fluorescentes exprimées génétiquement dans les cellules beta de souris normales ou humanisées (exprimant hIAPP et/ou l'alpha-syncléine), des cellules beta clonales humaines (cellules EndoCbetaH5) et des cellules beta humaines primaires.

La fonction des cellules beta sera évaluée en mesurant la signalisation intracellulaire (métabolisme, changements de Ca2+, activité PKA, AKT,...) [2,3] et la sécrétion d'insuline [2,3] en réponse au glucose (changements métaboliques) et au KCl (influx de Ca2+ sans changement métabolique). Comme le GLP-1/GIP activent de multiples voies de signalisation impliquant des protéines kinases (PKA, PI3K, AKT...) [2,4], le kinome (profils d'activités Ser/Thr et Tyr kinases) des cellules beta sera évalué (PamGene [5]), afin de révéler d'autres voies de signalisation sans à priori.

En parallèle, les marqueurs d'apoptose seront suivis par western blot [6] ou en utilisant l'approche fluorescente TUNEL [3]. L'activation de marqueurs de survie clés pour les cellules beta [2] (ERK1/2 et CREB) sera étudiée par western blot [3] / immunofluorescence [2,3], ou dans des cellules vivantes (EKAR) [2]. Etant donné le rôle central de la voie autophagique-lysosomale dans l'élimination des protéines amyloïdogéniques l'alpha-synucléine et IAPP, mais également son implication dans les cellules beta dans le DT2, cette voie sera évaluée par immunofluorescence et western blot [6]. Pour les neurones, une stratégie similaire sera développée en collaboration.

La protection in vivo des cellules beta/neurones, sera étudiée dans le contexte d'un DT2 et d'une MP concomitants dans des modèles de souris humanisés. Cette étude permettra d'évaluer la pertinence in vivo de ce qui aura été observé in vitro ci-dessus.