Thèse Nanomédecine à Base de Vésicules Extracellulaires pour Reprogrammer le Signal Glp1r dans l'Hypothalamus en Contexte d'Obésité H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
Direction de la thèse : Ramaroson ANDRIANTSITOHAINA ORCID 0000000247703585
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

L'obésité touche plus de 650 millions d'adultes dans le monde et constitue un facteur majeur de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Bien que les agonistes du GLP 1R comme le sémaglutide soient efficaces, leur action centrale est diminuée chez les personnes obèses en raison d'une réduction de l'expression du récepteur GLP 1 dans l'hypothalamus, notamment dans le noyau dorsomédian (DMH) et le noyau arqué (ARC), créant un état de résistance centrale au GLP 1. Les traitements actuels ne corrigent ni ce déficit en récepteurs, ni l'environnement neuro inflammatoire associé.
Ce projet de thèse propose une nanomédecine innovante basée sur des vésicules extracellulaires (VE) capables de restaurer sélectivement l'expression du GLP 1R dans les neurones POMC du DMH et de l'ARC. En rétablissant la densité du récepteur dans ces centres clés de la régulation énergétique, l'objectif est de normaliser l'appétit, d'améliorer l'homéostasie métabolique et de réduire le risque cardiométabolique. Les VE sont biocompatibles, traversent la barrière hémato encéphalique et permettent une délivrance ciblée de gène.¹
Justification scientifique
Les agonistes du GLP 1R modulent des circuits hypothalamiques qui contrôlent la prise alimentaire et la dépense énergétique. Dans le DMH, l'activation du GLP 1R influence des neurones GABergiques et sensibles au glucose, impliqués dans la satiété cognitive, le rythme des repas et la thermogenèse autonome. Dans l'ARC, le GLP 1R active les neurones anorexigènes POMC et inhibe les neurones NPY/AgRP, augmentant la satiété et la dépense énergétique via les voies MC4R.
L'obésité réduit l'expression du GLP 1R dans ces régions, limitant la sensibilité centrale au GLP 1 et l'efficacité des traitements actuels. Restaurer le GLP 1R pourrait donc être essentiel pour exploiter pleinement le potentiel thérapeutique des agonistes du GLP 1 et du GLP-1 endogène. Nous avons montré que la délivrance au niveau de l'hypothalamus via des VE permet de moduler les circuits hypothalamiques et d'inverser des phénotypes d'obésité.¹²³ Ce projet exploitera des VE dérivées de cellules souches mésenchymateuses (MSC) portant un GLP 1R sauvage sous contrôle de promoteurs ciblant spécifiquement le DMH ou les neurones POMC de l'ARC.
Objectifs
-Développer des VE neurotropes délivrant GLP 1R WT au DMH et aux neurones POMC de l'ARC
-Démontrer la délivrance cérébrale intranasale et le ciblage spécifique de DMV et de l'ARC
-Restaurer l'expression et le signal GLP 1R dans des modèles rongeurs obèses
-Évaluer les effets métaboliques, cardiovasculaires et neuro inflammatoires
Plan de recherche
1.Ingénierie des VE: MSC modifiées avec Lamp2b RVG pour le ciblage neuronal et GLP 1R WT sous promoteurs LeptR/GAD67/POMC ; caractérisation selon MISEV 2024 et validation sur lignées hypothalamiques.
2.Ciblage & biodistribution: Administration intranasale d'EV fluorescentes ; imagerie et dissection de l'hypothalamus pour confirmer le ciblage de DMH/ARC et la restauration du GLP 1R.
3.Efficacité & mécanismes: Analyse du poids, de la prise alimentaire, de l'homéostasie glucose insuline, du profil lipidique, de la thermogenèse, de la pression artérielle, de la fonction cardiaque et de l'inflammation hypothalamique (NLRP3, cytokines).
Impact
En corrigeant le déficit central en GLP 1R, cette stratégie dépasse les limites des traitements actuels basés uniquement sur l'agonisme. La plateforme VE permet une modulation précise du système nerveux central avec moins d'effets systémiques et peut être adaptée à d'autres troubles neuro immuns et métaboliques. Le projet a un fort potentiel translationnel et s'inscrit dans les priorités d'innovation cardiométabolique.
Références : 1. Milbank E. Nat Metab. 2021;3:1415-1431; 2. Milbank E. Metabolism. 2023; 139:155350; 3-Patent: WO2025262233A1; 4- Welsh et al. J Extracell Vesicles. 2024;13:e12404.

L'obésité résulte d'un déséquilibre chronique entre apport et dépense énergétique, lié à des altérations des circuits hypothalamiques qui contrôlent l'appétit, la satiété et la thermogenèse. Parmi ces circuits, la signalisation via le récepteur du GLP 1 (GLP 1R) joue un rôle essentiel. Dans le noyau dorsomédian de l'hypothalamus (DMH), l'activation du GLP 1R module des neurones GABAergiques et sensibles au glucose, impliqués dans la satiété cognitive, le rythme des repas et la régulation de l'alimentation. Cette action limite l'hyperphagie et augmente la thermogenèse du tissu adipeux brun par activation autonome, contribuant à une dépense énergétique accrue. Dans le noyau arqué de l'hypothalamus (ARC), le GLP 1R inhibe les neurones NPY/AgRP et active les neurones POMC, renforçant la satiété et stimulant les circuits MC4R, mécanisme clé de la perte de poids induite par les agonistes du GLP 1R.
Cependant, l'obésité s'accompagne d'une « down régulation du GLP 1R » dans le DMH et l'ARC et d'autres régions hypothalamiques, réduisant la sensibilité centrale au GLP 1 et limitant l'efficacité des traitements. Les thérapies existantes présentent également des limites importantes : les agonistes du MC4R ou les analogues de la leptine souffrent d'indications restreintes et d'effets secondaires, tandis que les agonistes du GLP 1R provoquent des effets gastro intestinaux fréquents affectant jusqu'à 40 % des patients, ainsi qu'un risque accru de lithiase biliaire ou de reflux. De plus, la plupart des effets indésirables proviennent de l'activation périphérique du GLP 1R, alors que les effets bénéfiques sont principalement centraux, soulignant la nécessité de stratégies ciblant sélectivement le SNC.
Dans ce contexte, les vésicules extracellulaires (VE) représentent une approche innovante : biocompatibles, peu immunogènes et capables de franchir la barrière hémato encéphalique. Nos travaux ont montré qu'elles peuvent cibler des neurones précis du VMH et induire une perte de poids via l'augmentation de la thermogenèse, y compris dans des modèles dépourvus de récepteur à la leptine. Sur cette base, le projet vise à développer des VE neuro ciblées délivrant un GLP 1R de type sauvage aux neurones du DMH et aux neurones POMC de l'ARC, afin de restaurer durablement la signalisation centrale du GLP 1, contourner la résistance observée dans l'obésité et réduire les effets secondaires périphériques. Cette stratégie pourrait ouvrir la voie à une médecine de précision dans le traitement de l'obésité et du risque cardiométabolique associé.

Ingénierie des EV ciblant les neurones du DMH et de l'ARC
Des cellules souches mésenchymateuses seront modifiées pour exprimer Lamp2b RVG, un ligand facilitant l'entrée neuronale, ainsi que des constructions GLP 1R WT contrôlées par des promoteurs spécifiques des neurones ciblés : pour les neurones du DMH et POMC de l'ARC. Les VE produites seront isolées et caractérisées selon les lignes directrices MISEV2024, incluant la quantification des marqueurs tetraspanines, la distribution de taille et la vérification de la charge en GLP 1R. Des tests in vitro sur lignées hypothalamiques permettront de confirmer l'expression fonctionnelle du récepteur transféré.
Ciblage cérébral et biodistribution intranasale
Des VE fluorescentes seront administrées par voie intranasale, afin d'atteindre les circuits hypothalamiques. L'imagerie confocale et les dissections du DMH et de l'ARC permettront d'évaluer la localisation des VE et la restauration du GLP 1R. L'expression du récepteur sera analysée par immunohistochimie, Western blot et qPCR, afin de valider la précision du ciblage neuronal et la stabilité d'expression.
Efficacité métabolique et mécanismes d'action
Les VE GLP 1R WT seront testées dans des modèles murins d'obésité. Les paramètres évalués incluront : poids corporel, prise alimentaire, tolérance au glucose, sensibilité à l'insuline, profil lipidique, et thermogenèse du tissu adipeux brun. L'analyse inclura également la pression artérielle, la fonction cardiaque et les marqueurs d'inflammation hypothalamique, tels que NLRP3 et les cytokines pro inflammatoires. L'objectif est de démontrer que la restauration neuronale du GLP 1R permet d'améliorer durablement la régulation métabolique tout en limitant les effets secondaires périphériques.