Thèse Etude de l'Induction de Réponses Immune Protectrice par les Anticorps Monoclonaux à l'Aide d'Organoïdes Lymphoïdes une Meilleure Connaissance pour de Meilleures Immunothérapies Antivirales H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
Direction de la thèse : Mireia PELEGRIN-ZURILLA ORCID 0000000201172010
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les anticorps mnoclonaux (mAbs) suscitent un intérêt croissant pour traiter les maladies virales sévères. La découverte d'anticorps anti-VIH-1 à large spectre (bnAbs) a ouvert la voie à l'immunothérapie par mAb comme option de traitement viable pour les infections par le VIH-1. Plusieurs de ces bnAbs sont en cours d'essais cliniques de phase 2. De façon encourageante, les bnAbs ont démontré la capacité de contrôler la charge virale et de stimuler les réponses immunitaires humorales et cellulaires chez les patients traités, induisant ce que l'on appelle des 'effets vaccinaux'. Un défi crucial réside désormais dans la compréhension des divers mécanismes d'action des bnAbs anti-VIH, notamment l'identification des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à l'induction de ces effets vaccinaux. La compréhension de ces mécanismes est essentielle pour optimiser l'efficacité thérapeutique des traitements par bnAb.

Utilisant un modèle murin d'infection rétrovirale, nous avons démontré que l'induction d'effets vaccinaux par les mAbs dépend de la formation de complexes immuns (ICs) et de leurs interactions avec les récepteurs Fc (FcRs) exprimés sur diverses cellules immunitaires telles que les neutrophiles, les monocytes, les cellules dendritiques (DCs) et les cellules NK. Nous étendons actuellement ces résultats dans le contexte de l'infection par le VIH-1, en étudiant l'impact des interactions IC-FcR sur l'activation fonctionnelle de cellules immunitaires humaines exprimant les FcRs, y compris les neutrophiles, les monocytes et les DCs. Jusqu'à présent, l'activation fonctionnelle de chaque type cellulaire a été étudiée individuellement. Cependant, des études antérieures chez la souris ont montré que des réponses immunitaires antivirales efficaces nécessitent la coopération de plusieurs types cellulaires. Pour explorer davantage ces interactions dans le contexte des cellules immunitaires humaines, nous développons des organoïdes lymphoïdes (OL) qui permettent l'étude de la communication entre cellules immunitaires dans des modèles cellulaires 3D complexes. Ce système expérimental présente de nombreuses applications en immunologie, en infectiologie et dans l'évaluation de diverses approches thérapeutiques, y compris les thérapies basées sur les mAbs.

L'objectif principal du projet de thèse sera d'étudier la coopération et l'activation réciproque de différentes cellules immunitaires exprimant les FcR par les complexes immuns VIH-1 et bnAb (IC-VIH) et leur impact sur l'induction de réponses immunitaires adaptatives. Nous utiliserons des OL générés à partir d'amygdales humaines obtenues à des fins thérapeutiques, fournissant un système organotypique fonctionnel qui imite les principales caractéristiques des ganglions lymphatiques. En utilisant des approches d'immunophénotypage, d'imagerie et transcriptomique, nous étudierons les interactions entre les cellules myéloïdes et lymphoïdes et leur effet dans l'induction de réponses immunes adaptatives dans le contexte de l'infection par le VIH-1 et la thérapie par bnAb.

L'effet vaccinal reposant sur les interactions Fc-Fc-FcR, nous étudierons l'activation des cellules exprimant les FcR lors de la stimulation par les IC-VIH, en utilisant à la fois des bnAbs non modifiés et des bnAbs modifiés pour améliorer la liaison aux FcR.

Dans l'ensemble, ce travail pourrait permettre d'améliorer les immunothérapies utilisant des mAbs antiviraux.

Notre projet de recherche vise à développer des immunothérapies innovantes à base d'anticorps monoclonaux et des molécules dérivées. Il sera réalisé à l'Institut de Médecine Régénératrice et de Biothérapie de Montpellier (U1183, IRMB). Cette unité est dédiée au développement d'immunothérapies innovantes et elle affiche un intérêt croissant pour les immunothérapies par anticorps monoclonaux. Il bénéficie d'un solide réseau de collaborations locales, nationales et internationales.