Thèse Ciblage Thérapeutique de la Voie Cellulaire Souche Pg - Pzr dans le Cancer Colorectal pour Limiter la Progression Métastatique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier
Direction de la thèse : Serge ROCHE ORCID 0000000334133859
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Le microenvironnement tumoral joue un rôle central dans la progression métastatique et le maintien des cellules souches cancéreuses (CSC) dans le cancer colorectal (CRC). Progastrine (PG), précurseur de la gastrine, est fréquemment surexprimée et sécrétée par la tumeur, agissant localement pour favoriser la plasticité cellulaire, la survie et la migration des CSC, et induire le développement métastatique. Nous avons identifié le récepteur orphelin PZR comme médiateur clé de la fonction tumorale de PG. La liaison de PG à PZR active la voie SHP2/SRC/-caténine, induisant des propriétés CSC et la croissance tumorale. L'inactivation de PZR, par approche génétique ou par anticorps monoclonaux bloquants à visée thérapeutique, réduit l'initiation tumorale in vivo et les propriétés invasives des cellules. Cliniquement, l'expression élevée de GAST (PG) et PZR est associée à un mauvais pronostic chez les patients CRC.
Nous postulons que la voie PG/PZR favorise la dissémination tumorale et que son ciblage par des anticorps bloquants pourrait limiter la progression métastatique. Pour répondre à cette question, nous proposons : 1) de caractériser le rôle de PG/PZR dans un modèle murin de métastases hépatiques en combinant des CRC orthotopiques avec des souris PZR KO ; 2) d'étudier son impact sur l'infiltration et l'activation des lymphocytes T via cytométrie multiparamétrique, immunohistochimie, dosage des cytokines et transcriptomique unicellulaire/spatiale ; 3) de décoder la signalisation invasive par analyse de l'interactome proximal de PZR et TurboID ; 4) d'évaluer l'efficacité thérapeutique des anticorps anti-PZR en combinaison avec les immunothérapies existantes.
Cette approche intégrative permettra de mieux comprendre comment la signalisation PG/PZR régule la plasticité tumorale, la dissémination, l'exclusion immunitaire et la progression métastatique, et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées pour le CRC.

Le cancer colorectal (CRC) est l'une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde, en grande partie en raison de la progression métastatique et de la résistance aux traitements conventionnels. La plasticité cellulaire et la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) dans la tumeur jouent un rôle central dans ces phénomènes, en permettant aux cellules tumorales de survivre, de se disperser et de s'adapter aux traitements. Le microenvironnement tumoral (TME) contribue de manière critique à la progression métastatique en fournissant des signaux paracrines qui favorisent la survie des CSC, l'invasion tumorale et l'exclusion immunitaire.

Progastrine (PG), le précurseur de la gastrine, est fréquemment surexprimée et sécrétée par les cellules CRC. Elle agit localement dans le microenvironnement pour stimuler la prolifération cellulaire, la survie des CSC et leur migration, et contribue ainsi au développement métastatique. Nous avons identifié le récepteur transmembranaire orphelin PZR comme médiateur clé de la signalisation PG dans le CRC. La liaison de PG à PZR déclenche l'activation de la voie SHP2/SRC/-caténine, favorisant les propriétés CSC, la plasticité tumorale et la croissance tumorale. La perturbation fonctionnelle de PZR, par suppression génétique ou par anticorps monoclonaux bloquants, limite l'initiation tumorale et les propriétés invasives des cellules.
Cliniquement, l'expression élevée de PG (codée par GAST) et de PZR est corrélée à un pronostic défavorable chez les patients CRC. Ces observations indiquent que la signalisation PG/PZR constitue un axe critique de progression tumorale, de dissémination métastatique et d'exclusion immunitaire, et identifient PZR comme une cible thérapeutique prometteuse pour le développement de stratégies anti-métastatiques et immunomodulatrices.

Cultures cellulaires 2D et 3D, co-cultures, cytométrie en flux, western blots, immunoprécipitations,
transcriptomique, RT Q-PCR, protéomique de proximité, phosprotéomique, IHC, souris génétiquement modifiées, greffe de cellules tumorales chez des souris immunodéprimées et immunocompétentes, anticorps therapeutiques.