Thèse Incidence de Gliomes Après Traitement d'Un Cancer Pédiatrique en France Entre 1942 et 2025 Caractérisation du Rôle de la Radiothérapie et d'Autres Facteurs de Risque H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Les enjeux de la recherche en épidémiologie sur ce sujet sont, d'une part, de mieux caractériser le fardeau des gliomes survenant après un cancer pédiatrique en termes d'incidence à long terme selon la période et les modalités de traitement et les caractéristiques cliniques. Ceci permettra de mieux étayer les recommandations de suivi à long terme ainsi que la nécessité d'optimiser les traitements pour minimiser ce fardeau. Par ailleurs, nous devons répondre au besoin de développer des modèles de risque applicables en clinique au moment de la planification du traitement.

L'objectif général de la thèse est d'évaluer l'incidence à long terme en France entre 1942 et 2025 et les facteurs de risque de gliomes après traitement d'un cancer pédiatrique. Les objectifs spécifiques sont :
1.Evaluer l'incidence de gliomes après un cancer pédiatrique en France entre 1942 et 2025, en fonction de la période et des modalités de traitement et de caractéristiques cliniques ;
2.Modéliser l'effet de la distribution dose-volume au SNC ainsi que du fractionnement de la dose de radiation reçue lors d'une radiothérapie pour le traitement d'un cancer pédiatrique ;
3.Analyser les associations entre différents agents de chimiothérapie reçus pour le traitement d'un cancer pédiatrique et le risque ultérieur de gliomes.

Les travaux sont réalisés à partir de deux bases de données complémentaires :
- La cohorte French Childhood Cancer Survivor Study (FCCSS) qui a inclut 7670 survivants à cinq ans d'un cancer solide ou un lymphome traité avant l'âge de 21 ans entre 1942 et 2000 ;
- La plateforme d'observation des cancers de l'enfant (Childhood Cancer Observation Platform, CCOP) est une infrastructure basée sur le registre national des cancers de l'enfant qui inclut tout cas incident de cancer et tumeur intracrânienne diagnostiqué avant l'âge de 15 ans en France (y compris départements d'Outre-Mer depuis 2011) depuis 2000 - ou entre 15 et <18 ans depuis 2011
Le chainage au SNDS est opérationnel pour les deux cohortes.

Les analyses statistiques incluront l'estimation d'incidences cumulées, standardized incidence ratios (par rapport à la population générale d'après les données de registres disponibles) et risques relatifs en fonction de l'âge atteint, de l'âge au premier cancer, du sexe, du type de premier cancer de la période et des modalités de traitements, de la présence de prédisposition génétique. Avec des modèles de Cox, nous modéliserons l'association entre des indicateurs de la distribution dose-volume au SNC ainsi que l'exposition à certains agents de chimiothérapies et l'incidence de gliome.

Actuellement, en France et en Europe, plus de 80% des enfants et adolescents ayant reçu un diagnostic de cancer survivent au moins cinq ans, et environ 1 / 1 000 personnes est un survivant d'un cancer qui a été diagnostiqué avant l'âge de 20 ans [1]. En dépit d'un pronostic favorable pour la majorité d'entre eux, les survivants d'un cancer pédiatrique présentent un risque accru à long terme de nombreuses pathologies, notamment l'apparition de nouvelles tumeurs primitives qui surviennent des années voire des décennies plus tard [2-4]. Les tumeurs du système nerveux central (SNC), dont les gliomes, constituent un risque sérieux, responsable d'une mortalité accrue ainsi que d'une morbidité importante pouvant réduire considérablement la qualité de vie des patients et impacter leur vie future [5]. L'exposition antérieure à une irradiation crânienne lors du traitement du cancer pédiatrique est le principal facteur de risque connu de ces gliomes [6-9].

Les personnes ayant été traitées par radiothérapie pour une tumeur du SNC ont un risque près de 40 fois supérieur à celui de la population générale de développer un (second) gliome avant l'âge de 20 ans [6]. Au-delà de cet âge, l'augmentation de risque est moins importante mais persiste même au-delà de l'âge de 40 ans. Une forte augmentation de risque a aussi été rapportée parmi les personnes ayant été traitées avec une radiothérapie crâniale pour une leucémie (qui était un traitement répandu dans les années 1970-1980). Une relation dose-réponse linéaire avec la dose de radiations reçue au site du second cancer a été reportée dans plusieurs études [7-10]. L'augmentation de risque est particulièrement importante pour les gliomes de haut grade (en tant que second cancer) [6]. Cependant, elle est aussi observée pour les gliomes de bas grade, y compris parmi les personnes ayant été traitées sans radiothérapie pour une tumeur du SNC - avec un Standardized Incidence Ratio (SIR) estimé de plus de 10. Cela suggère l'existence de facteurs de prédisposition génétique ainsi qu'un rôle possible de certains agents de chimiothérapie.

En effet, certains syndromes ou mutations génétiques sont connus pour augmenter le risque de gliome et d'autres tumeurs du SNC et donc, à la fois, sous-tendre l'occurrence du premier et du second cancer, tel que les neurofibromatoses de type 1 et 2, les syndromes de Turcot ou Li-Fraumeni [11]. Néanmoins, des résultats récents issus de larges études de séquençage génomique situent entre seulement 5% et 10% la proportion de patients pédiatriques avec un cancer présentant des mutations germinales dans des gènes de prédisposition, y compris parmi ceux ayant un diagnostic de tumeurs du SNC [12, 13]. Concernant le rôle de la chimiothérapie, deux études rapportent une association avec les épipodophyllotoxines et sels de platines, mais les résultats sont peu probants (risque relatif de faible magnitude, pas de relation dose-réponse évidente, pas de significativité statistique dans une de ces études) et discordants entre études [7-9].

Il existe un fort niveau de preuve pour une augmentation de risque importante de gliome après un diagnostic d'une tumeur du SNC ou une radiothérapie crâniale. Néanmoins, sur le plan clinique les recommandations actuelles pour suivi à long-terme après cancer pédiatrique statuent qu'il n'existe actuellement pas de preuves suffisantes de réduction de la mortalité ou de la morbidité par une surveillance radiologique de patients asymptomatiques, et que cela pourrait même conduire à un sur-diagnostic entraînant un sur-traitement [14]. Les survivants d'un cancer pédiatrique devraient plutôt bénéficier d'examens neurologiques réguliers après une radiothérapie crânienne. En termes d'optimisation des traitements par radiothérapie, il n'y a pas actuellement de modèles de risque implémentés en routine permettant de moduler l'irradiation de façon à minimiser les risques [15, 16]. Ceci est en grande partie dû au fait que, pour ce faire, nous devons disposer de modèles de risque intégrant la distribution de dose dans le SNC entier alors que les modèles de risque établis à partir d'études cas-témoins ont utilisé des doses cumulées reconstruites au site du second cancer (donc une exposition « locale »). Ces derniers sont en effet inutilisables à des fins de prédiction à moins de faire l'hypothèse de l'absence d'effet du fractionnement de la dose et de risques « locaux » additifs - sans effet de l'irradiation à distance - ce qui est contraire aux connaissances en radiobiologie.

Les enjeux de la recherche en épidémiologie sur ce sujet sont donc, d'une part, de mieux caractériser le fardeau des gliomes survenant après un cancer pédiatrique en termes d'incidence à long terme selon la période et les modalités de traitement et les caractéristiques cliniques. Ceci permettra de mieux étayer les recommandations de suivi à long terme ainsi que la nécessité d'optimiser les traitements pour minimiser ce fardeau. Par ailleurs, nous devons répondre au besoin de développer des modèles de risque applicables en clinique au moment de la planification du traitement.

Les enjeux méthodologiques principaux comprennent l'identification des cas de gliomes (de haut et bas grade) survenant après un cancer pédiatrique du SNC ou d'autres localisations. Ceci implique de disposer d'un suivi à très long-terme et non sélectionné en fonction des modalités de traitement du premier cancer, et d'une capacité à différencier les différents diagnostics de cancers. D'autre part, nous devons prendre en compte des données détaillées de traitement, incluant la distribution spatiale et temporelle de l'irradiation, et la présence de prédispositions génétiques éventuelles.

L'objectif général de la thèse est d'évaluer l'incidence à long terme en France entre 1942 et 2025 et les facteurs de risque de gliomes après traitement d'un cancer pédiatrique. Les objectifs spécifiques sont :
1.Evaluer l'incidence de gliomes après un cancer pédiatrique en France entre 1942 et 2025, en fonction de la période et des modalités de traitement et de caractéristiques cliniques ;
2.Modéliser l'effet de la distribution dose-volume au SNC ainsi que du fractionnement de la dose de radiation reçue lors d'une radiothérapie pour le traitement d'un cancer pédiatrique ;
3.Analyser les associations entre différents agents de chimiothérapie reçus pour le traitement d'un cancer pédiatrique et le risque ultérieur de gliomes.

Les travaux sont réalisés à partir de deux bases de données complémentaires :
-La cohorte French Childhood Cancer Survivor Study (FCCSS) qui a inclut 7670 survivants à cinq ans d'un cancer solide ou un lymphome traité avant l'âge de 21 ans entre 1942 et 2000 dans cinq centres hospitaliers français. Pour chacun des 7670 individus, des données standardisées ont été recueillies à partir des dossiers médicaux sur les caractéristiques cliniques (incluant certains syndromes génétiques de prédisposition) et les traitements des cancers (incluant la radiothérapie et la chimiothérapie). Le suivi en termes de seconds cancers et de mortalité est réalisé à partir des dossiers médicaux des centres, de consultations de suivi à long terme à l'âge adulte, d'auto-questionnaires remplis à distance du premier cancer et du système national des données santé (SNDS). Les cas de gliomes et autres seconds cancers sont validés auprès des hôpitaux de prise en charge et/ou des laboratoires d'anatomo-pathologie du diagnostic. Actuellement, avec un suivi médian de près de 30 ans, près de 100 cas de gliome ont été identifiés. La cohorte FCCSS présente deux autres atouts majeurs pour le projet de thèse. Tout d'abord, la reconstruction dosimétrique corps entier pour 3 800 individus traités par radiothérapie permet de considérer les doses de radiation reçues au SNC. Ensuite, la disponibilité de données de séquençage génome entier de l'ADN constitutionnel de 2 800 individus permettra de compléter les informations cliniques disponibles sur les facteurs de prédisposition au cancer ou de susceptibilité individuelle aux radiations.

-La plateforme d'observation des cancers de l'enfant (Childhood Cancer Observation Platform, CCOP) est une infrastructure basée sur le registre national des cancers de l'enfant qui inclut tout cas incident de cancer et tumeur intracrânienne diagnostiqué avant l'âge de 15 ans en France (y compris départements d'Outre-Mer depuis 2011) depuis 2000 - ou entre 15 et <18 ans depuis 2011 [17]. Elle inclut aussi la base de radiothérapie et dosimétrie « PediaRT » (dosimétries reçues pour 3800 patients traités par radiothérapies depuis 2014) et un suivi systématique par la cohorte nationale « COHOPER ». En 2020, près de 45 000 cas avaient été enregistrés (dont 11 500 leucémies, 5 900 lymphomes et 10 400 tumeurs du SNC), parmi lesquels 35 000 survivants à ce jour, avec un recul de plus de 10 ans pour 25 000 d'entre eux. Des données standardisées sont recueillies sur les diagnostics, et sur les traitements reçus pour 32 500 patients notamment les protocoles de radiothérapie (1/4 individus a reçu une radiothérapie) et chimiothérapie (3/4 individus a reçu une chimiothérapie). Le suivi est réalisé à partir des hôpitaux de prise de charge durant les cinq premières années suivant le diagnostic de cancer, d'auto-questionnaires à l'âge adulte et du SNDS (à partir de 2006 pour l'ensemble de la cohorte).

L'ensemble des analyses de la thèse porteront sur des patients ayant au moins cinq de suivi médical. Ainsi, nous considérerons l'incidence de gliomes jusqu'en 2025, pour des patients ayant reçu un diagnostic de premier cancer en 2020 au plus tard.

Le chainage au SNDS est opérationnel pour les deux cohortes. Les seconds cancers sont identifiés dans le SNDS en utilisant des algorithmes validés en interne ou dans la littérature. Le/la doctorant.e participera à la validation de diagnostics de (seconds) gliomes, en collaboration avec l'équipe de recherche et selon la procédure de validation établie pour tous les seconds cancers.

Pour répondre à l'objectif #1 de la thèse, le/la doctorant.e estimera des incidences cumulées, SIRs (par rapport à la population générale d'après les données de registres disponibles) et risques relatifs en fonction de l'âge atteint, de l'âge au premier cancer, du sexe, du type de premier cancer de la période et des modalités de traitements, de la présence de prédisposition génétique. Nous considérerons différentes histologies et différents grades de gliome lorsque cela sera possible. Les décès seront considérés comme risques concurrents. Ces analyses mobiliseront à la fois les données de la FCCSS et celles de la CCOP afin d'estimer des mesures d'incidence en France de 1942 et 2025. A partir des données du SNDS sur la fréquence d'actes d'imagerie cérébrale, nous investiguerons la présence possible d'un biais de surveillance.

Pour répondre à l'objectif #2 de la thèse, le/la doctorant.e modélisera l'association entre des indicateurs de la distribution dose-volume au SNC ainsi que le fractionnement de la dose de radiothérapie et l'incidence de gliome. A partir de la cohorte FCCSS, nous évaluerons la présence d'une modification potentielle de l'effet de la dose totale de radiations (c'est-à-dire cumulée à la fin du traitement et moyenné sur l'ensemble du cerveau et du rachis) par le volume irradié (défini par les champs d'irradiation ou les indicateurs dose-volume) et le nombre de fractions reçues. Nous prendrons en compte les chimiothérapies et des facteurs de prédisposition génétique (reportés dans les dossiers et/ou détectées a posteriori dans les échantillons biologiques recueillis), en tant que facteurs d'ajustement ou d'interaction. Les analyses statistiques permettront d'estimer des hazard ratios par modèle de Cox.

Pour répondre à l'objectif #3 de la thèse, le/la doctorant.e estimera les associations entre l'exposition à différents agents de chimiothérapie (exposition oui/non et doses prescrites) et l'incidence de gliome, en prenant en compte le traitement par radiothérapie (exposition oui/non, champ d'irradiation, doses prescrites) et certains facteurs génétiques comme facteurs d'ajustement ou d'interaction. Les analyses statistiques permettront d'estimer des hazard ratios par modèle de Cox (analyse de cohorte). Dans les analyses dose-réponse, nous considérerons les doses prescrites de chimiothérapie. Des analyses spécifiques seront réalisées parmi les individus n'ayant pas reçu de radiothérapie crâniale. Cet axe de recherche mobilisera les données de la CCOP afin d'obtenir des effectifs statistiquement cohérents avec des analyses par catégories et agents pharmacologiques.