Thèse Tumoroïdes et Cancer du Sein Vers une Personnalisation des Traitements pour les Patientes en Surpoids ou Obèses H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : UNH - Unité de Nutrition Humaine Direction de la thèse : LAETITIA DELORT ORCID 0000000166762284 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-24T23:59:59 De nombreuses études épidémiologiques ont confirmé le lien entre l'obésité et le développement d'un certain nombre de cancers tels que le cancer du sein chez les femmes ménopausées. L'obésité augmenterait la masse tumorale, le grade de la tumeur et le risque de métastases quel que soit le statut ménopausique. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme avec plus de 1,6 millions de nouveaux cas dans le monde (25% de l'ensemble des cancers chez la femme) et plus de 52 000 décès. Malgré l'accumulation de preuves liant l'obésité au développement de la pathologie cancéreuse mammaire, la prise en compte du poids des patientes reste faible en clinique et permet d'envisager une prise en charge personnalisée des patientes en surpoids.
L'association entre l'obésité et le mauvais pronostic des cancers mammaires semble largement médiée par les altérations du microenvironnement tumoral adipeux, caractérisée par une hypertrophie adipocytaire, une inflammation chronique de bas grade, une infiltration de macrophages et le remaniement de la matrice extracellulaire. Ces remaniements s'accompagnent d'une augmentation locale de cytokines pro inflammatoires ainsi que d'une augmentation de la production locale d'oestrogènes, favorisant la croissance tumorale et la résistance aux traitements chez les patientes obèses. Des modèles in vivo et ex vivo suggèrent que les cellules stromales dérivées du tissu adipeux de patientes obèses réduisent la sensibilité des cellules tumorales mammaires à l'hormonothérapie, notamment aux inhibiteurs de l'aromatase, par des mécanismes combinant signalisation paracrine et modifications de la matrice.
Pendant des décennies, la recherche sur le cancer s'est appuyée sur des cultures cellulaires 2D in vitro et des xénogreffes in vivo. Toutefois, ces deux modèles ne parviennent pas à rendre compte de l'hétérogénéité complexe des tumeurs. Les organoïdes, structures tridimensionnelles (3D) auto-organisées appelées tumoroïdes lorsque ces structures 3D sont dérivées de tumeurs, apparaissent désormais comme une alternative prometteuse. Ils conservent l'architecture 3D, l'hétérogénéité cellulaire et le profil génétique de la tumeur d'origine et permettent de tester ex vivo la sensibilité à différents traitements. Si l'impact de l'obésité sur la réponse aux traitements hormonaux et chimiothérapiques a été mis en évidence via différents modèles précliniques, le recours à des tumoroïdes dérivés de patientes obèses reste encore peu exploré. Des travaux récents sur organoïdes mammaires montrent toutefois la faisabilité d'utiliser ces modèles pour guider le choix thérapeutique et identifier des voies de signalisation associées à la résistance aux traitements, ouvrant la voie à des applications spécifiques chez les patientes en surpoids/obèses.
Dans ce contexte, l'équipe ECREIN a développé, depuis de nombreuses années, différents modèles 3D afin de mimer la tumeur mammaire au contact de son microenvironnement (peau reconstruite adipeuse, sphéroïdes bicellulaires bifluorescents) et a montré que le microenvironnement tumoral inflammatoire, retrouvé chez les personnes en surpoids ou obèses, pouvait notamment contribuer à une réduction de la réponse aux traitements d'hormonothérapie. En 2025, l'équipe ECREIN a acquis une nouvelle expertise en mettant en place la culture d'organoïdes dérivés de tumeurs grâce au transfert de compétences d'une équipe de l'Université de Monash (Australie) et en collaboration avec le Centre de Lutte Contre le Cancer Jean-Perrin.
Ainsi, l'objectif de ce projet de thèse sera d'évaluer la réponse thérapeutique des organoïdes dérivés de tumeurs de patientes en situation de surpoids/obésité en les comparant à ceux de patientes normopondérées. Cette étude vise à déterminer si les tumoroïdes peuvent servir de modèles fonctionnels pour prédire la réponse au traitement et ainsi permettre une meilleure adaptation des stratégies thérapeutiques pour les patientes en situation de surpoids ou d'obésité. Obésité et cancer du sein