Thèse Etudes Mécanistiques de la Modulation des Macrophages et du Microbiote Intestinal pour Cibler les E. Coli Adhérents et Invasifs Aiec dans la Maladie de Crohn H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : Microbes Intestin Inflammation et Susceptibilité de l'Hôte Direction de la thèse : ANTHONY BUISSON ORCID 000000026347409X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59 La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) dont la physiopathologie, encore imparfaitement connue, reposerait sur une interaction anormale entre le microbiote intestinal et le système immunitaire chez des patients potentiellement prédisposés génétiquement, sous l'influence de facteurs environnementaux. Au sein de ce microbiote, notre équipe a identifié la présence d'un pathovar spécifique d'E. coli, appelés E. coli adhérents et invasifs (AIEC).
Les études transversales retrouvent une prévalence variant de 21 à 63 % en fonction du stade d'évolution de la maladie avec une plus forte prévalence des AIEC à un stade précoce. Toutefois, l'histoire naturelle de la colonisation par les AIEC au cours du temps chez un même patient, reste à étudier. Notre équipe a également pu montrer une dysfonction macrophagique vis-à-vis de la prise en charge des AIEC en lien avec certaines anomalies en lien avec certaines protéines comme la chitinase 3-like 1 (CHI3L1) qui interagit avec le facteur de virulence chiA portés par certains AIEC.

Au cours de la thèse, quatre axes pourront être développés :

(1) Etude de l'histoire naturelle des AIEC. Grâce aux prélèvements issus de cohorte incluant des patients à des stades précoces (TRANSCEND-ID, CROCO), avancé (TOPIC) et très avancé (OPEN-UP), nous étudierons la prévalence des AIEC et étudierons les facteurs expliquant ces variations de prévalence notamment la signature du microbiote et l'environnement immunitaire.

(2) Recherche d'une signature sérologique de la colonisation par les AIEC chez les patients. La caractérisation du statut AIEC des patients atteints de maladie de Crohn est actuellement longue et coûteuse. Aucune étude n'a pu identifier des marqueurs moléculaires des AIEC mais nous avons pu identifier une sérologie (anticorps anti-E. coli totaux) associée à la colonisation iléale par les AIEC. Nous disposons de données de réactivité sérologique de patients contre une banque de peptides définie à partir du protéome des AIEC. Nous poursuivrons l'identification et la validation d'une signature sérologique de la colonisation par les bactéries AIEC.

(3) Etude des stratégies de modulation des macrophages vis-à-vis des AIEC
Notre équipe a montré que les anti-TNF pouvaient moduler le comportement des macrophages vis-à-vis des AIEC. Sur la base de données protéomiques générées par notre équipe, nous avons pu en identifier certaines protéines associées à la capacité des AIEC à se multiplier au sein des macrophages. Nous étudierons l'impact d'autres classes thérapeutiques récemment disponibles dans les MICI (anti-IL23, anti-IL12/23, anti-intégrine, JAKi...) sur la capacité des macrophages à contrôler la multiplication des AIEC ainsi que leur phénotype.

(4) Etude de stratégie de modulation du microbiote pour cibler les AIEC. Grâce aux données et échantillons issus de l'essai contrôlé randomisé FAMILY, étudiant l'efficacité de la transplantation de microbiote fécale (TMF) pour traiter les patients atteints de maladie de Crohn. Nous étudierons les modifications du microbiote intestinal que nous confirmerons sur des modèles cellulaires et murins.
Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease (IBD) whose pathophysiology, still incompletely understood, is thought to be based on an abnormal interaction between the gut microbiota and the immune system in potentially genetically predisposed patients, under the influence of environmental factors. Within this microbiota, our team has identified the presence of a specific E. coli pathovar, called adherent and invasive E. coli (AIEC).
Cross-sectional studies have found a prevalence ranging from 21% to 63% depending on the stage of disease progression, with a higher prevalence of AIEC at an early stage. However, the natural history of AIEC colonization over time in the same patient remains to be studied. Our team has also demonstrated macrophage dysfunction in the management of invasive bacterial infections (IBIs) linked to certain abnormalities in proteins such as chitinase 3-like 1 (CHI3L1), which interacts with the chiA virulence factor carried by some Crohn's disease-related AIEC. Mieux connaître l'histoire naturelle des AIEC
Identifier des marqueurs non-invasifs de colonisation iléale des AIEC
Identifier des mécanismes de modulation des macrophages ou du microbiote pour cibler les AIEC comme potentielle cible de maladie de Crohn (1) Study of the natural history of IBIs. Using samples from cohorts including patients at early (TRANSCEND-ID, CROCO), advanced (TOPIC), and very advanced (OPEN-UP) stages of Crohn's disease, we will study the prevalence of AIEC and investigate the factors explaining these variations in prevalence, particularly the microbiota signature and the immune environment.

(2) Search for a serological signature of IBI colonization in patients. Characterizing the IBI status of patients with Crohn's disease is currently a lengthy and expensive process. No study has been able to identify molecular markers for AIEC, but we have identified a serological marker (total anti-E. coli antibodies) associated with ileal colonization by AIEC. We have serological reactivity data from patients against a peptide library defined from the AIEC proteome. We will continue the identification and validation of a serological signature of colonization by AIEC bacteria.

(3) Study of macrophage modulation strategies against AIEC
Our team has shown that anti-TNF agents can modulate macrophage behavior against AIEC. Based on proteomic data generated by our team, we have been able to identify certain proteins associated with the ability of AIEC to multiply within macrophages. We will study the impact of other recently available therapeutic classes for IBD (anti-IL23, anti-IL12/23, anti-integrin, JAK inhibitors, etc.) on the ability of macrophages to control AIEC proliferation and their phenotype.

(4) Study of a microbiota modulation strategy to target AIEC. Using data and samples from the FAMILY randomized controlled trial, which studied the efficacy of fecal microbiota transplantation (FMT) for treating patients with Crohn's disease, we will study the changes in the gut microbiota and confirm them in cellular and murine models.