Thèse -Microbiote de l'Intestin Grêle et Obésité Simulation In Vitro et Évaluation de Stratégies de Restauration H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne
École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Laboratoire de recherche : MEDIS - Microbiologie Environnement Digestif Santé
Direction de la thèse : STEPHANIE BLANQUET-DIOT ORCID 0000000306928726
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

L'obésité, considérée comme une maladie épidémique en France et en Europe, est associée à des perturbations du microbiote fécal. En raison du caractère invasif des prélèvements chez l'Homme, peu de données existent sur les liens entre obésité et microbiote de l'intestin grêle, malgré le rôle majeur de ce compartiment dans la digestion et le métabolisme chez l'Homme. Une alternative soutenue par l'EFSA est l'utilisation de modèles in vitro reproduisant l'environnement digestif humain. Dans ce contexte, le premier objectif de la thèse est de développer et valider des modèles in vitro de complexité croissante (M-ARILE puis SI-M-SHIME) de l'intestin grêle de la personne obèse intégrant les paramètres nutritionnels, physicochimiques et microbiens (luminal et mucosal) de cet écosystème. Puis, les nouveaux modèles in vitro seront utilisés pour tester la capacité de nouvelles stratégies nutritionnelles (prébiotiques, extraits végétaux) à restaurer les équilibres microbiens (sur des aspects structurels et fonctionnels) et limiter les processus inflammatoires et pro-oxydants dans un modèle d'adipocytes inflammés en culture. Ce doctorat sera réalisé dans le cadre d'une co-tutelle internationale de thèse entre l'Université Clermont Auvergne et l'Université de Gand en Belgique et du laboratoire international associé HOMIGUT liant ces deux partenaires. Il sera aussi en lien étroit avec le réseau européen COST INFOGUT sur modèles in vitro intégrant le microbiote.

L'obésité est un problème majeur de santé publique, dont l'incidence ne cesse d'augmenter en France comme en Europe. Elle est associée à des perturbations majeures (ou dysbiose) du microbiote fécal. Néanmoins, ces perturbations ne sont très probablement pas le reflet des modifications qui s'opèrent le long du tractus digestif dans le microbiote résident, notamment dans l'intestin grêle, site majeur de digestion et d'absorption des nutriments (Steinbach et al Metabolism 2024). Malheureusement, l'étude du microbiote de l'intestin grêle reste limitée par le caractère invasif des prélèvements chez l'Homme et les différences majeures d'alimentation, de physiologie digestive et de microbiote entre animal (notamment rongeur) et Homme. En accord avec la règle des 3Rs, une alternative à ces essais in vivo est l'utilisation de modèles in vitro simulant l'environnement digestif humain (EFSA, 2024, EU Regulation 2015/2283).

L'objectif de ce travail de thèse est double : (i) développer et valider des modèles in vitro de complexité croissante de l'intestin grêle de la personne obèse et (ii) les utiliser pour tester la capacité de nouvelles stratégies nutritionnelles à restaurer les équilibres microbiens, dans un but de contribuer à la prévention ou au traitement de l'obésité.

Le travail de thèse débutera par une revue exhaustive de la littérature afin de collecter les données in vivo nécessaires au paramétrage des modèles in vitro. Puis, un premier modèle de l'iléon de la personne obèse sera développé à partir du système M-ARILE (Mucosal Artificial Ileum) récemment mis au point en conditions saines (Bron et al. Gut Microbes 2025). Ce modèle intégrera les principaux paramètres nutritionnels (nutriments arrivant à l'iléon, avec alternance à jeun/nourri), physicochimiques (pH, temps de transit, oxygénation réduite) et microbiens (microbiote associé au mucus et à la lumière digestive) de ce compartiment digestif. Dans une seconde étape, l'objectif sera d'adapter aux conditions obèses un modèle plus complexe, le SI-M-SHIME (Small Intestine Mucosal Simulator of Human Microbial Ecosystem, Delbaere et al. in preparation), intégrant l'ensemble des compartiments digestifs de l'estomac au côlon et prenant en compte l'importance du microbiote oral dans la colonisation du microbiote iléal. Une fois ces modèles développés et validés, ils seront utilisés pour évaluer l'efficacité de stratégies nutritionnelles (prébiotiques et extraits végétaux) à restaurer les équilibres microbiens in vitro, tant au niveau structurel (Metabarcoding 16S) que fonctionnels (principaux produits de fermentation comme gaz et acides gras à chaîne courte et métabolomique ciblée). Les surnageants de fermentation seront déposés sur des adipocytes inflammés en culture afin de voir l'effet des produits sur des voies métaboliques clés de l'hôte comme celles associées à l'inflammation ou au stress oxydant.