Thèse la Ventilation Mécanique Invasive en Réanimation Facteurs Associés au Pronostic Évolution de la Prise en Charge et Identification de Sous-Phénotypes à Partir des Grandes Cohortes Internation H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique
École doctorale : Santé Publique
Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
Direction de la thèse : Tai PHAM ORCID 0000000243730711
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-08T23:59:59

La ventilation invasive est la technique de suppléance d'organe la plus utilisée en réanimation et sa pratique a connu d'importantes évolutions au cours du 21ème siècle. Si elle sauve des vies et a été au centre de la prise en charge des patients atteints de pneumopathie liée à la COVID-19 les plus sévères, elle est cependant pourvoyeuse de complications soit directement par les lésions qu'elle inflige au poumon, soit indirectement par la sédation et l'alitement qui en découlent.
Plusieurs grandes cohortes observationnelles internationales de patients traités par ventilation mécanique ont été publiées au cours des 15 dernières années en se concentrant sur des populations spécifiques ou à des moments clé de la ventilation. Plusieurs questions restent cependant non-résolues soit par manque de puissance, soit parce que les résultats obtenus sur des populations particulières ne sont pas extrapolables à l'ensemble des patients recevant de la ventilation en réanimation. Enfin, les facteurs associés au pronostic de la ventilation restent insuffisamment connus.
L'objectif de ce projet est de décrire l'évolution des pratiques de la ventilation invasive en réanimation et d'identifier les facteurs associés au pronostic des patients.
Les objectifs spécifiques sont de/d:
-Décrire l'évolution des pratiques sur plus d'une décennie et de les comparer aux études randomisées dont elles découlent (type de populations, délai entre la publication et l'utilisation large en pratique clinique).
-Déterminer les facteurs associés au pronostic des patients
-Evaluer la possibilité de classer les patients des études observationnelles (ayant les critères de SDRA ou non.) par sous-phénotypes hyper-inflammatoire et hypo-inflammatoire au moyen de paramètres cliniques et biologiques simples recueillis en routine.
Ce projet repose sur les données de 10 études observationnelles internationales qui ont inclus au total des dizaines de milliers de patients entre 2010 et 2024. Notre équipe a déjà accès à 6 de ces bases et a obtenu l'accord de principe des responsables des 4 autres, attestant de la faisabilité du projet. De plus, ces données sont harmonisées et décrivent les caractéristiques démographiques des patients, leur sévérité initiale, leur prise en charge ventilatoire, des éléments de biologie, leur durée de ventilation et de défaillances d'organes et leur statuts ventilatoire et vital à la sortie de réanimation.
Les résultats obtenus auront un impact potentiellement important pour les patients, les soignants et le système de santé dans son ensemble. En effet, la mise en évidence de différence entre les pratiques réelles et les recommandations de prise en charge permettra d'identifier les populations particulières chez qui les traitements pourraient être optimisés et ainsi prévoir des programmes pédagogiques adaptés. Ensuite, une meilleure connaissance des facteurs associés au pronostic des patients ventilés identifiera 1) des facteurs modifiables qui seront ultérieurement testés dans des études interventionnelles, et 2) les patients les plus à risque en amont de l'admission en réanimation, et 3) mettra en lumière des différences de traitement entre les femmes et les hommes. Enfin la confirmation de l'existence de sous-phénotypes ayant une réponse différentielle aux traitements et un pronostic différent permettra une prise en charge optimisée et personnalisée de ces patients.

La réanimation est une discipline très récente à l'échelle de l'histoire de la médecine. Elle est née dans les années 1950 au moment de la grande épidémie de poliomyélite qui a sévèrement frappé l'Europe du nord et a été à l'origine du développement de la ventilation mécanique (1). Depuis cette pandémie, la ventilation mécanique invasive est restée la technique de suppléance vitale la plus utilisée en réanimation. Ella a permis de sauver de nombreuses vies et plusieurs millions de personnes sont ainsi traités par cette technique chaque année (2). Des décennies de recherche sur les techniques et modalités de paramétrage de cette ventilation du moment de l'intubation jusqu'à la gestion du sevrage ont rendu possible une meilleure connaissance de cette technique. C'est ainsi que le développement du concept de « ventilation protectrice » a émergé et est maintenant le traitement principal recommandé pour les patients atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (3). La pandémie de COVID-19 a mis à nouveau en lumière l'importance de l'optimisation de la prise en charge des patients présentant un SDRA et de l'impact de la réanimation sur la morbidité et la mortalité (4-6).
Si les études expérimentales randomisées et contrôlées sont considérées comme fournissant le plus haut niveau de preuve scientifique d'un traitement ou d'une prise en charge, elles comprennent généralement des critères d'inclusions très strictes qui ne sont pas toujours extrapolables à la population « générale » de patients, moins sélectionnés, soignés chaque jour dans les hôpitaux et en particulier en réanimation (7-9). Ainsi les études observationnelles apportent des informations complémentaires aux études expérimentales grâce à la possibilité d' inclure un nombre de patients plus importants qui sont plus proche de la « vie réelle » car les patients admis au quotidien dans les réanimations présentent souvent des comorbidités ou une sévérité qui les excluent des études randomisées. De plus l'avènement de techniques statistiques avancées telles que les scores de propension ou les variables instrumentales appliquées aux études observationnelles permettent même d'établir des inférences causales (10).
Ainsi, plusieurs études observationnelles internationales de grande ampleur avec un recueil de données de qualité ont été effectuées chez des patients sous ventilation mécanique invasive, et nos équipes ont été directement impliquées dans plusieurs d'entre-elles portant sur les patients atteints de grippe A H1N1 (11), sur les patients présentant un SDRA (12), sur le processus de sevrage ventilatoire (13,14) ou sur les patients atteints de COVID-19 (15). Au-delà de l'importance des informations qu'elles ont fournies (incidence de certaines étiologies spécifiques, sévérité et survie des patients, répartition dans les différents groupes de sevrage de la ventilation simple/difficile/prolongé etc.), ces études ont aussi permis de comparer certains types de prise en charge telle que l'utilisation de la circulation extra-corporelle à visée d'oxygénation (11).
En parallèle des études observationnelles, plusieurs équipes se sont intéressées au concept de « sous-phénotypes » de patients et ont effectué la ré-analyse de grands essais randomisés dans lesquels elles ont identifié des profils de patients « hyper-inflammatoires » et « hypo-inflammatoires » au moyen de techniques statistiques de classes latentes (16). Il s'est avéré que ces deux sous-phénotypes de patients présentaient des pronostics différents ainsi que des réponses différentes aux traitements testés dans ces essais contrôlés (17,18).
Les études observationnelles effectuées entre 2010 et 2024 ont recueilli un grand nombre de variables communes. La fusion de ces différentes sources constituerait une opportunité unique de constituer une base de données comportant des dizaines de milliers de patients ayant reçu de la ventilation mécanique invasive. Pour la première fois, il serait possible de répondre à plusieurs questions non résolues soit par manque de puissance soit parce que les résultats ne sont pas généralisables ou extrapolables à l'ensemble des patients de réanimations car ils présentent des caractéristiques particulières (grippe, COVID). Nous pourrions identifier avec plus de précision les facteurs associés au pronostic, et décrire l'évolution des pratiques et du pronostic sur plus d'une décennie. Nous pourrions aussi montrer l'adhésion au fil du temps aux pratiques considérées comme étant l'état de l'art en fonction des publications des grands essais randomisés sur la curarisation, le décubitus ventral, l'oxygénation extracorporelle à visée d'oxygénation (ECMO). L'accès à ces données démographiques, physiologiques, biologiques nous permettrait aussi de tester l'existence de sous-phénotypes tels que décrits avec les données des essais randomisés mais sur une large population moins sélectionnée et probablement atteinte de plus nombreuses comorbidités.

L'objectif principal de la thèse est de décrire l'évolution des pratiques de la ventilation mécanique invasive en réanimation et d'identifier les facteurs associés au pronostic des patients.

Les objectifs spécifiques sont d'/de :
-Décrire l'évolution des pratiques sur plus d'une décennie et de les comparer aux études randomisées dont elles découlent (type de populations, délai entre la publication et l'utilisation large en pratique clinique).
-Déterminer les facteurs associés au pronostic des patients
-Evaluer la possibilité de classer les patients des études observationnelles (ayant les critères de SDRA ou non) par sous-phénotypes hyper-inflammatoire et hypo-inflammatoire au moyen de paramètres cliniques et biologiques simples recueillis en routine.
Cette thèse reposera sur la combinaison de bases de données observationnelles internationales dont le recueil a été effectué entre 2010 et 2024. Le responsable du projet a déjà accès à 6 de ces bases et a collaboré à différents projets avec les responsables des 4 autres bases envisagées.

1.Source des données
Ayant participé à la conception et l'analyse de plusieurs de ces études observationnelles, notre équipe a déjà accès aux bases de données SRLF/ReVA grippe A H1N1 (2009-2011, 383 patients) (11), WIND (2013, 2729 patients) (13), LUNG SAFE (2014, 3022 patients) (12), WEAN-SAFE (2017-2018, 5869 patients)(14), COVID-ICU (2020, 4244 patients) (15) et la cohorte BEARDS ayant inclus plus de 350 patients atteints de SDRA dans 23 centres de 10 pays (NCT03447288).

Plusieurs collaborations déjà établies avec des partenaires internationaux nous permettront d'accéder lors de la première année de thèse aux bases de données suivantes :
-Base de données ERICC (Epidemiology of Respiratory Insufficiency in Critical Care) qui a inclus 773 patients dans 45 réanimations brésiliennes (19)
-Base de données PRoVENT (Practive of ventilation in critically ill patients without ARDS) qui a inclus 1021 patients dans 119 centres entre 2014 et 2015 (20)
-Base de données PROVENT-iMiC (Practice of Ventilation in critically ill patients in Middle income countries) qui a inclus 1315 patients dans 54 centres issus de 10 pays du Sud-Est asiatique (21)
-Base de données COVID-19 Critical Care Consortium (CCCC) qui a à ce jour inclus plus de 20 000 patients atteints de COVID-19 dans 132 centres de 32 pays (22,23).

2.Méthodes et techniques utilisées
Le recueil de données étant déjà finalisé et la plupart des bases étant figées, le travail préliminaire consistera essentiellement à obtenir des accords officiels de partage avec les équipes responsables des différentes bases de données considérées. Nous avons déjà contacté ces équipes et avons obtenu un accord de principe. Une fois les données centralisées, nous effectuerons un travail d'homogénéisation des variables, d'exploration et de vérification de la fiabilité des données acquises. Le travail envisagé ne nécessitera pas la collection de données supplémentaires à celles déjà existantes et disponibles dans ces ressources.
La base de donnée fusionnée comportera les informations démographiques, les comorbidités importantes, la sévérité à l'admission, la gestion respiratoire initiale, le moment de l'intubation, les paramètres ventilatoires et biologiques le jour de l'intubation (et pour plusieurs sources, ces informations ont été collectées à plusieurs reprises au cours du séjour en réanimation, voire pluri-quotidiennement), les techniques spécifiques de prise en charge (curarisation, décubitus ventral, mises sous ECMO), la durée de ventilation, le statut vital à la sortie de la réanimation et à la sortie de l'hôpital.

3.Modalités d'analyse des résultats

-Objectif 1 : Décrire l'évolution des pratiques de la ventilation de 2009 à 2024

a.Evaluer le délai d'adoption des résultats des études dans la pratique courante
Depuis le début des années 2000 plusieurs essais randomisés contrôlés ont démontré, en particulier chez les patients présentant un SDRA, l'efficacité de certaines modalités de dispensation de la ventilation mécanique telles que les bas volumes courants (24), les niveaux de pression expiratoire positive plus élevés (25), la curarisation (26), le décubitus ventral (27), ou au contraire l'absence de bénéfice de certaines techniques telles que la ventilation à oscillation à haute fréquence (28,29). Il nous parait important de quantifier le délai entre la démonstration du bénéfice d'un traitement l'adhésion à ces traitements à grande échelle et en dehors des études contrôlées. La base de données que nous allons constituer s'étendant de 2009 à 2024 pourra décrire objectivement l'évolution des pratiques. Elle permettra d'identifier les différences démographiques entre les populations sélectionnées des études contrôlées et les populations admises au quotidien dans les réanimations. Nous pourrons aussi établir le délai entre la parution des résultats dans les journaux scientifique et l'utilisation effective de ces éléments de prise en charge. Les bases de données envisagées couvrant une large période, nous aurons la possibilité de déterminer le pourcentage de patients traités selon les modalités des études chaque année suivant la publication de l'étude en questions. Ainsi, nous établirons le pourcentage de patient traité selon la modalité du traitement envisagé année après année. Nous pourrons ainsi tester différentes valeurs seuil (50%, 75%, 90%) pour considérer l'adhésion à un traitement ou une technique.

b.Identifier les inégalités hommes/femmes et les inégalités de traitement en fonction de la richesse du pays de prise en charge
La littérature récente suggère des disparités de prise en charge en fonction du sexe (30), de l'âge (31), de l'ethnicité (32) ou de la zone géographique (33), que cela soit l'optimisation de la ventilation (34) selon les recommandations ou l'accès à certaines techniques telles que l'ECMO (35). Des analyses spécifiques de populations d'intérêt incluses dans la base de données constituée permettrons de mettre en évidence de potentielles différences de prise en charge et de pronostic entre les femmes et les hommes, selon la catégorie d'âge, l'origine géographique ou le PIB du pays où les patients ont été admis. Notre projet permettra de mettre en évidence si de telles inégalités se retrouvent à grande échelle, sur une période prolongée et à l'échelle géographique globale.

Les résultats de l'objectif 1 auront un impact sur l'objectif 2 via l'identification de variables indispensables à inclure dans l'analyse des facteurs associés à l'intubation et à la mortalité.

-Objectif 2 : Identifier les facteurs associés au pronostic

a.Identifier les facteurs associés à l'intubation et au délai d'intubation
L'intubation est un tournant de la prise en charge des patients de réanimation et l'intérêt de la communauté médicale et scientifique va grandissant sur le timing de l'intubation (36-38) et l'impact du délai entre l'admission et l'intubation : un retard d'intubation pouvant être péjoratif (39,40) tandis qu'une technique permettant d'éviter l'intubation pourrait être bénéfique (41,42). Une grande partie des bases de données envisagées pour ce projet comprennent des informations collectées à l'admission en réanimation et avant l'intubation, nous offrant ainsi l'opportunité d'identifier les facteurs associés à l'intubation au moyen de modèles multivariés multiniveaux prenant en compte les données démographiques initiale, la sévérité à l'admission mais aussi le regroupement géographique (par centre ou par grande zone) et la variation temporelle (année de recueil des données).

b.Identifier les facteurs associés à la mortalité
Avec la même approche (modèles multivariés multiniveaux) prenant en compte le regroupement géographique et la variation temporelle, les données démographiques initiales, la sévérité à l'admission mais aussi la répétition des mesures, nous identifierons l'évolution du pronostic, et les facteurs associés à la mortalité. Nous répèterons ces analyses au sein de populations particulières telles que les patients hypoxémiques, ceux présentant une insuffisance cardiaque et les immunodéprimés.

c.Etablir le bénéfice des traitements associés en dehors des essais randomisés
Afin de déterminer le bénéfice des techniques telles que le décubitus ventral, l'utilisation des curares, l'ECMO en dehors des populations sélectionnées pour les essais randomisés contrôlés, nous ferons des analyses appariées sur score de propension. Ce type d'analyse permettra de comparer des populations de patients de sévérité identique et ne différant que par le traitement étudié (décubitus ventral vs. Decubitus dorsal ; recours au curares vs. Ventilation sans curares etc.)


-Objectif 3 : Identifier des sous-phénotypes de patient et étudier l'impact sur le pronostic
Comme cela a été étayé dans l'introduction, des sous-phénotypes hyper-inflammatoires et hypo-inflammatoires ont été décrits dans des analyses rétrospectives de donnée recueillies dans le cadre d'essais randomisés contrôlés ayant inclus des patients atteints de SDRA (16-18). Une première analyse de ce type a été effectuée en combinant les patients inclus dans LUNG SAFE et ceux de 2 autres cohortes et montre la faisabilité de l'application de ces sous-phénotypes limitant le phénotypage à de simples variables cliniques (43). Cette étude a montré que les sous-phénotypes de patients présentaient un pronostic différent en fonction des modalités de réglage de la ventilation. La base de données fusionnée permettra dans un premier temps de confirmer ces résultats sur une population plus large. Puis dans un deuxième temps, nous voulons réduire encore le nombre de variables utilisées pour identifier ces sous-phénotypes au moyen d'une analyse en classes latentes n'ayant recours qu'à des données cliniques simples (caractéristiques démographiques, pathologies chroniques, étiologie responsable de l'admission en réanimation, fièvre, type et nombre de défaillances d'organes) et des examens biologiques recueillis en routine en réanimation et donc accessibles dans nos bases de données (leucocytes, bicarbonates, troponine, BNP, C-Reactive Protein). Nous voulons aussi étudier si les sous-phénotypes identifiés diffèrent entre les hommes et les femmes en répétant ces analyses exclusivement chez les femmes puis exclusivement chez les hommes.