Thèse Identifier les Médiateurs du Dialogue Neurone-Glioblastome pour le Développement de Nouvelles Cibles Thérapeutiques H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
Direction de la thèse : Audrey BURBAN ORCID 0009000041140403
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus maligne chez l'adulte. Malgré l'excision chirurgicale de la tumeur suivie de radiothérapie et de chimiothérapie, la survie médiane reste inférieure à 22 mois après le diagnostic. Plusieurs facteurs contribuent à l'échec thérapeutique dans le GB, l'un d'eux étant la présence de cellules ayant des caractéristiques semblables à celles des cellules souches ou des progéniteurs, appelées cellules souches de tumeurs cérébrales (BTSCs). Les BTSCs présentent un phénotype hyper-agressif, avec une résistance accrue aux thérapies, une capacité invasive élevée et la capacité de régénérer la tumeur, ce qui entraîne des récidives tumorales et une mortalité chez les patients. Les BTSCs possèdent un phénotype dynamique et peuvent évoluer en réponse à des signaux micro-environnementaux ou thérapeutiques, ce qui leur permet de survivre. Par conséquent, cibler les BTSCs est devenu une stratégie thérapeutique prometteuse.

Les BTSCs vivent dans un micro-environnement tumoral complexe et unique au cerveau, où elles interagissent avec leur micro-environnement. Ces interactions sont importantes pour maintenir leurs propriétés malignes, notamment leur capacité d'invasion, leur résistance aux thérapies, leur bioénergétique et leurs voies oncogéniques. Récemment, le rôle des neurones a suscité un intérêt particulier dans les recherches menées sur le GB. En effet, les neurones ne sont pas seulement là pour maintenir l'homéostasie cérébrale, mais représentent également un composant majeur du micro-environnement tumoral, contribuant à la croissance et à l'invasion des cellules de GB.

Si le rôle des interactions physiques entre neurones et cellules de GB a été démontré, peu d'études ont jusqu'à présent exploré le rôle des facteurs sécrétés par les neurones dans la progression du GB, ni les récepteurs membranaires tumoraux qui orchestrent les réponses des BTSCs. Décrypter ces mécanismes de communication neuro-tumorale est essentiel pour comprendre comment les signaux neuronaux modulent le comportement des BTSCs et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les protéines transmembranaires exposées à la surface cellulaire occupent une position stratégique pour orchestrer les interactions avec l'environnement extracellulaire et transmettre les signaux extérieurs. Une expression aberrante de ces protéines peut perturber les fonctions cellulaires normales et favoriser la transformation néoplasique, notamment dans le GB. Leur diversité et leur expression spécifique au contexte tumoral font des protéines de surface des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques particulièrement attractifs. Leur accessibilité les rend exploitables par diverses approches thérapeutiques, telles que les inhibiteurs chimiques, les anticorps monoclonaux, les conjugués anticorps-médicament ou les cellules CAR-T. Identifier les protéines de surface impliquées dans la réponse des BTSCs aux signaux neuronaux permettrait de mieux comprendre les mécanismes cellulaires en jeu et de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le GB.

Comprendre comment les signaux neuronaux sont détectés et transduits à la surface des cellules constitue donc une étape clé pour élucider la croissance du GB et sa résistance aux traitements. Dans ce contexte, notre laboratoire a identifié plusieurs facteurs sécrétés par les neurones ainsi que des protéines de surface qui pourraient être impliqués dans ces processus, constituant des candidats prometteurs pour de futures investigations fonctionnelles.

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus mortelle chez l'adulte. Il fait partie des cancers à mauvais pronostic avec une survie à 5 ans d'environ 7%.
Le traitement actuel des patients atteints de glioblastome comprend la résection chirurgicale de la tumeur, suivie de radiothérapie et de chimiothérapie avec le témozolomide. Malgré les progrès réalisés en chirurgie et dans les thérapies combinées, le glioblastome reste un cancer incurable, avec une espérance de survie ne dépassant pas 22 mois après le diagnostic. Ces chiffres dramatiques soulignent l'urgence de mieux comprendre la maladie afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Les neurosciences appliquées au cancer sont devenues un domaine de recherche émergent. L'importance des neurones, longtemps sous-estimée, a récemment été mise en lumière : il a été démontré que les neurones contribuent à la croissance et à l'invasion des cellules de glioblastome. À ce jour, peu d'études se sont intéressées aux rôles des facteurs sécrétés par les neurones et aux protéines de surface tumorales impliquées dans leur détection, pourtant essentielles dans la communication cellulaire.

L'objectif est d'étudier les facteurs sécrétés par les neurones, d'analyser leur impact sur le phénotype des cellules souches tumorales cérébrales (BTSCs) et de caractériser les mécanismes sous-jacents impliqués dans leur réponse, en particulier le rôle des protéines de surface tumorales dans la détection et la transduction de ces signaux neuronaux.

Les principales méthodes utilisées seront :
-Isolation et culture de neurones
-Culture cellulaire de cellules souches de glioblastome dérivées de patients
-Test de prolifération et de toxicité
-Test d'invasion
-Test métabolique
-Génération de knockout : CRISPR/Cas9, siRNA
-RT-qPCR
-Western blotting
-Immunofluorescence
-Modèle in vivo : chirurgie stéréotaxique, traitements, suivi des animaux