Thèse Conception et Synthèse d'Inhibiteurs de l'Acyltransférase Pata H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Orléans
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique
Direction de la thèse : Estelle GALLIENNE BOIVINEAU ORCID 000000027927712X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

Ce projet consiste à concevoir et synthétiser des inhibiteurs de l'acyltransférase PatA impliquée dans la biosynthèse des PIMs (Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides). Ces molécules sont des constituants essentiels de la paroi des mycobactéries, responsables de la tuberculose, qui constitue toujours un problème de santé publique majeur avec plusieurs millions de cas par an, dont de nombreux cas de tuberculose multirésistante, qui représentent une menace mondiale importante. Il est donc crucial de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques pour lutter contre cette maladie. PatA, qui est une enzyme essentielle à la survie et à la multiplication de Mycobacterium tuberculosis, est donc une cible thérapeutique potentielle prometteuse.
Précédemment dans l'équipe, une première série de molécules, analogues de PIM1 (1 seule unité de mannose) a été développée. Certaines ont montré des valeurs de CMI (concentration minimale inhibitrice) modestes sur Mycobacterium tuberculosis. L'objectif de ce projet de thèse est de concevoir et synthétiser des molécules analogues de PIM2 (2 unités de mannose), qui est un meilleur substrat de l'enzyme. Pour cela, des études de modélisation moléculaire seront réalisées au cours du doctorat, pour orienter les synthèses vers les structures les plus à même d'être reconnues par l'enzyme. Les molécules seront synthétisées au moyen de méthodologies de synthèse déjà maitrisées au sein de l'équipe du Dr Gallienne à l'ICOA. En parallèle, l'intérêt de l'utilisation du CO2 supercritique sera étudié pour certaines étapes de synthèse, ainsi que pour l'analyse et la purification des molécules. Enfin, l'activité inhibitrice de ces molécules sur l'enzyme, ainsi que sur la mycobactérie, sera évaluée en partenariat avec nos collaborateurs biologistes. Le doctorant se consacrera en particulier à la synthèse des molécules ciblées et au développement des méthodologies de synthèse en milieu CO2 supercritique.

Une première série de molécules, analogues de PIM1 (1 seule unité de mannose) a été synthétisée. Certaines ont montré des valeurs de CMI (concentration minimale inhibitrice) modestes sur Mycobacterium tuberculosis. L'objectif de ce projet de thèse est de concevoir et synthétiser des molécules analogues de PIM2 (2 unités de mannose), qui est un meilleur substrat de l'enzyme, dans le but d'obtenir une meilleure activité inhibitrice.

Conception et synthèse de molécules ayant une activité inhibitrice sur l'acyltranférase PatA, enzyme essentielle à la croissance des mycobactéries.

Des études de modélisation moléculaire seront réalisées au cours du doctorat, pour orienter les synthèses vers les structures les plus à même d'être reconnues par l'enzyme. Les molécules seront synthétisées au moyen de méthodologies de synthèse connues. En parallèle, l'intérêt de l'utilisation du CO2 supercritique sera étudié pour certaines étapes de synthèse, ainsi que pour l'analyse et la purification des molécules. Enfin, l'activité inhibitrice de ces molécules sur l'enzyme, ainsi que sur la mycobactérie, sera évaluée en partenariat avec nos collaborateurs biologistes.