Thèse Caractérisation des Mécanismes Annonçant et Sous-Tendant les Transitions Entre les Différentes Phases du Trouble Bipolaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Tours
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : Imaging, Brain & Neuropsychiatry
Direction de la thèse : Boriana ATANASOVA ORCID 0000000258774645
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

Les troubles bipolaires (bipolar disorders', BD) sont une cause majeure d'invalidité dans le monde. Ils se caractérisent par une alternance entre des phases maniaques avec des symptômes d'euphorie, un besoin de sommeil diminué, une augmentation de l'activité motrice, de la prise de risque et de l'irritabilité, une hyperhédonie, et des phases dépressives définies par une baisse d'énergie, une augmentation du sommeil et une humeur négative. L'espérance de vie des patients est réduite d'environ 10 ans en raison du risque élevé de suicide et des comorbidités neuropsychiatriques et somatiques. Cependant, aucun modèle expérimental de référence récapitulant les phases de la maladie n'est disponible à ce jour, rendant les mécanismes neurobiologiques sous-jacents et les facteurs déclencheurs des différentes phases largement méconnus.
Les BD sont des pathologies multifactorielles avec une forte composante génétique. Parmi les gènes associés aux BD, le gène ANK3 codant pour l'ankyrine-G (ankG) est l'un des plus répliqués. L'ankG permet l'assemblage du segment initial de l'axone (AIS) : c'est une protéine d'échafaudage qui ancre les canaux impliqués dans la genèse du potentiel d'action. L'AIS est hautement plastique : sa composition et sa structure s'adaptent afin d'ajuster l'excitabilité neuronale. Les patients bipolaires présentent aussi des anomalies mitochondriales. L'hypothèse mitochondriale expliquerait la nature biphasique des BD : la phase maniaque correspondrait à une élévation anormale du métabolisme mitochondrial et de l'inflammation, entraînant à l'inverse un hypométabolisme en phase dépressive.
Notre hypothèse est que l'interaction entre gènes (e.g. ANK3) et environnement (e.g. stress, sommeil) perturbe la plasticité neuronale au niveau de l'AIS et du réseau mitochondrial (RM) aboutissant à la dérégulation de l'activité cérébrale responsable de l'alternance entre les phases maniaques et dépressives. Pour tester cette hypothèse, nous proposons de comparer 2 modèles murins complémentaires basés sur des mécanismes physiopathologiques différents (altération mitochondriale et de l'AIS) pour identifier des marqueurs de transition au niveau comportemental et neurobiologique. RM et AIS sont de plus liés mécanistiquement : un déficit métabolique lié au RM impacterait l'excitabilité neuronale (AIS) et l'activité cérébrale, alors qu'une déstabilisation de l'AIS via la suppression de l'ankG entraînerait une dérégulation de l'activité cérébrale altérant le métabolisme mitochondrial.
L'objectif général est d'étudier les changements de phases et les marqueurs biologiques qui prédisent ces transitions. Afin d'appréhender la complexité de la maladie à travers différents systèmes biologiques, 2 modèles murins récemment publiés pharmacologique (inhibition de la respiration mitochondriale) et génétique (ankG) seront utilisés.
Au vu de l'hétérogénéité des symptômes et du caractère chronique et évolutif de la maladie, il est très difficile de détecter les transitions entre les différentes phases de la maladie. Comprendre les mécanismes biologiques de ces transitions est décrit dans la littérature comme le lien manquant' de la recherche sur les BD. Une des limites du domaine est que la plupart des modèles animaux ne montrent pas de cyclicité et ne récapitulent que certains aspects de la phase maniaque. Le développement de thérapies spécifiques est donc limité, et le diagnostic différé de 5 ans en moyenne par rapport à l'apparition des symptômes. Les résultats attendus sont donc :
1)Une approche holistique unique pour explorer la biologie des BD à travers les transitions vers les phases maniaques et dépressives.
2)Fournir des modèles animaux des BD plus robustes et basés sur des mécanismes biologiques plus pertinents.
3)Fournir un tremplin pour l'identification de nouveaux biomarqueurs et de traitements personnalisés se focalisant sur les transitions et sur l'émergence de la maladie.

Les troubles bipolaires (bipolar disorders', BD) sont une cause majeure d'invalidité dans le monde. Ils se caractérisent par une alternance entre des phases maniaques avec des symptômes d'euphorie, un besoin de sommeil diminué, une augmentation de l'activité motrice, de la prise de risque et de l'irritabilité, une hyperhédonie, et des phases dépressives définies par une baisse d'énergie, une augmentation du sommeil et une humeur négative. L'espérance de vie des patients est réduite d'environ 10 ans en raison du risque élevé de suicide et des comorbidités neuropsychiatriques et somatiques. Cependant, aucun modèle expérimental de référence récapitulant les phases de la maladie n'est disponible à ce jour, rendant les mécanismes neurobiologiques sous-jacents et les facteurs déclencheurs des différentes phases largement méconnus.
Les BD sont des pathologies multifactorielles avec une forte composante génétique. Parmi les gènes associés aux BD, le gène ANK3 codant pour l'ankyrine-G (ankG) est l'un des plus répliqués. L'ankG permet l'assemblage du segment initial de l'axone (AIS) : c'est une protéine d'échafaudage qui ancre les canaux impliqués dans la genèse du potentiel d'action. L'AIS est hautement plastique : sa composition et sa structure s'adaptent afin d'ajuster l'excitabilité neuronale. Les patients bipolaires présentent aussi des anomalies mitochondriales. L'hypothèse mitochondriale expliquerait la nature biphasique des BD : la phase maniaque correspondrait à une élévation anormale du métabolisme mitochondrial et de l'inflammation, entraînant à l'inverse un hypométabolisme en phase dépressive.

Au vu de l'hétérogénéité des symptômes et du caractère chronique et évolutif de la maladie, il est très difficile de détecter les transitions entre les différentes phases de la maladie. Comprendre les mécanismes biologiques de ces transitions est décrit dans la littérature comme le lien manquant' de la recherche sur les BD. Une des limites du domaine est que la plupart des modèles animaux ne montrent pas de cyclicité et ne récapitulent que certains aspects de la phase maniaque. Le développement de thérapies spécifiques est donc limité, et le diagnostic différé de 5 ans en moyenne par rapport à l'apparition des symptômes. Les résultats attendus sont donc :
1)Une approche holistique unique pour explorer la biologie des BD à travers les transitions vers les phases maniaques et dépressives.
2)Fournir des modèles animaux des BD plus robustes et basés sur des mécanismes biologiques plus pertinents.
3)Fournir un tremplin pour l'identification de nouveaux biomarqueurs et de traitements personnalisés se focalisant sur les transitions et sur l'émergence de la maladie.

L'objectif 1 consistera en la validation comportementale de ces 2 modèles en caractérisant d'abord les périodes de transition vers les phases majeures. Pour cela, différents tests comportementaux se rapportant aux différents symptômes des BD (anxiété, hédonie, cognition sociale...) seront employés. Les tests comportementaux évoqués sont déjà mis en place au laboratoire5 et le suivi continu en cours de développement. Un suivi continu de l'activité sera mis en place en parallèle pour suivre la locomotion et la qualité du sommeil afin d'identifier plus finement le passage d'une phase à l'autre. Enfin, l'impact de l'environnement (stress et sommeil) et de traitements de référence (e.g. lithium) sur les transitions sera évalué.
L'objectif 2 explorera les marqueurs neurophysiologiques de ces transitions à travers les modifications de l'AIS et du RM afin d'établir la chronologie d'apparition des mécanismes physiopathologiques des transitions vers les épisodes majeurs et la progression de la maladie. L'impact de l'environnement sera étudié à travers deux facteurs jouant un rôle important dans l'expression de la maladie : le stress et la perturbation du sommeil. Nous réaliserons des enregistrements répétés en photométrie fibrée pour caractériser l'activité neuronale, le métabolisme (senseur au glucose et respiration mitochondriale) et les niveaux de neurotransmetteurs de différentes régions cérébrale d'intérêt précédemment impliquées dans les BD. Cette technique relève la fluorescence dans une région cérébrale via une fibre optique, correspondant à l'activité neuronale (par expression virale d'une protéine de synthèse sensible au calcium dans la région d'intérêt, le calcium intra-cellulaire augmentant lors de l'activité neuronale), ou au niveau d'un neurotransmetteur ou d'autres métabolites (e.g. glucose).