Thèse Complications a Long Terme dans la Maladie de Sjögren Facteurs Associes a la Mortalite Definition et Evaluation des Sequelles H/F

Université Paris-Saclay GS Santé publique

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique
École doctorale : Santé Publique
Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
Direction de la thèse : Raphaèle SEROR ORCID 0000000255231856
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-08T23:59:59

Contexte :
La maladie de Sjögren primitive (SjD) est une maladie auto-immune cliniquement hétérogène, allant d'un dysfonctionnement glandulaire isolé à une atteinte multi-systémique avec complications sévères. Cette variabilité complique la prise en charge, en particulier l'évaluation de l'activité de la maladie et des complications à long terme. Les facteurs associés à la mortalité dans la SjD restent à ce jour incertains, et il est indispensable de mieux identifier les facteurs prédictifs de décès dans la SjD, et également ceux associés aux autres complications à long terme. L'évaluation de l'activité de la maladie dans la SjD est bien appréhendée avec le développement des scores d'activité systémique, de symptômes rapportés par les patients, et plus récemment des scores composites permettant une mesure plus complète de l'activité de la maladie. A l'inverse, l'évaluation des séquelles de la SjD - définies comme des atteintes organiques irréversibles secondaires à l'activité de la maladie +/- la toxicité des traitements - ne bénéficie à ce jour d'aucun score validé.

Objectifs :
Les objectifs de la thèse concernant l'étude des complications à long terme dans la SjD, avec 2 axes principaux :
1.Analyser les facteurs de risque de décès dans la SjD
2.Développer puis valider un score de séquelles dans la SjD.

Méthodes :
Cohorte ASSESS
L'étude des facteurs de risque de décès et la validation externe du score de séquelles seront réalisées grâce aux données de la cohorte Assessment of Systemic Signs and Evolution in Sjögren's syndrome (ASSESS). Il s'agit d'une cohorte prospective longitudinale française impliquant 15 centres spécialisés dans les maladies auto-immunes tertiaires. Elle a été mise en place en 2006 grâce à une subvention du ministère français de la Santé (Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2005 P060228), avec pour objectif principal d'identifier les facteurs prédictifs utiles des complications systémiques et des lymphomes dans la SjD au cours d'un suivi prospectif de 5 ans. Elle a inclus 395 patients. Le suivi a ensuite été prolongé à 20 ans, sur la base du volontariat des centres participants.

Création puis validation du score de séquelles
Un groupe international associant experts de la SjD et patients partenaires identifiera les domaines de séquelles pertinents en fonction de la littérature et des scores d'activité existants, en excluant les domaines non concernés par les séquelles. Pour chaque domaine retenu, des niveaux de sévérités seront définis suite à un processus de consensus structuré. Des vignettes cliniques réalisées seront créées grâce aux à des profils de patients standardisés, et évaluée indépendamment par les experts grâce à des échelles visuelles analogiques (EVA) pour l'atteinte séquellaire globale, systémique et glandulaire. Les poids des domaines seront obtenus après modèles multivariés de régression. La validité interne, la fiabilité et la reproductibilité seront évaluées. La validation préliminaire inclura les analyses de corrélation entre le nouveau score de séquelle, les EVA de séquelles existantes, et des mesures d'activité cumulée comme l'ESSDAI cumulé.
Dans un deuxième temps, une validation externe du score sera réalisée grâce aux données de la cohorte ASSESS.

Conclusion :
Cette thèse vise à mieux étudier les complications à long terme dans la SjD, d'une part grâce à l'identification de facteurs prédictifs de mortalité, et d'autre part par la création puis la validation d'un score de séquelles. Ce score permettra une évaluation plus complète des patients avec SjD, en uniformisant les données de recherche clinique, facilitant l'évaluation des complications à long-terme. Enfin, il pourra peut-être permettre d'être utilisé comme marqueur intermédiaire prédictif des évènements à long-terme dont la mortalité.

La maladie de Sjögren primitive (SjD) est une maladie auto-immune cliniquement hétérogène, allant d'un dysfonctionnement glandulaire isolé à une atteinte multi-systémique avec complications sévères. Cette variabilité complique la prise en charge, en particulier l'évaluation de l'activité de la maladie et des complications à long terme.
L'évaluation de l'activité de la maladie dans la SjD est aujourd'hui bien structurée, et englobe à la fois les manifestations systémiques et les symptômes rapportés par les patients (patient-reported outcomes, PROs). Il existe ainsi plusieurs outils validés pour permettre cette évaluation, notamment l'EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) [1,2], l'EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) [3] pour les PROs. Plus récemment, des critères composites tels que le Sjögren's Tool for Assessing Response (STAR) et le Composite of Relevant Endpoints for Sjögren Syndrome (CRESS) ont été développés pour proposer une mesure plus complète de l'activité de la maladie [4,5].
A l'inverse, l'évaluation des séquelles de la SjD - définies comme des atteintes organiques irréversibles secondaires à l'activité de la maladie +/- la toxicité des traitements - ne bénéficie à ce jour d'aucun score validé [6,7]. L'utilité de scores de séquelles pour évaluer le pronostic des maladies auto-immunes a bien été démontrée, par exemple dans la lupus et les vascularites (scores SLICC et VDI, respectivement) [8,9]. Comme dans ces maladies, un score de séquelles dans la SjD, devra présenter deux propriétés fondamentales. Premièrement, il devra être étroitement lié à l'activité et à la sévérité antérieure de la maladie, reflétant la part de dommage irréversible résultant du processus inflammatoire passé. Deuxièmement, il devra constituer un prédicteur robuste du pronostic à long terme, incluant les complications majeures et la mortalité.
Concernant les complications à long terme dans la SjD, le décès reste bien entendu la plus sévère. Même si la SjD est souvent considérée comme une maladie chronique non menaçante pour le pronostic vital, l'atteinte systémique joue un rôle crucial dans la sévérité de la maladie, avec un impact sur la morbidité et la mortalité. En effet, une activité systémique élevée mesurée par l'ESSDAI a été associée à des taux plus élevés de mortalité globale et de mortalité liée à la maladie [10,11]. Cependant, les autres facteurs impliqués dans la mortalité chez les personnes atteintes de SjD restent incertains.
Ce projet de thèse vise à mieux caractériser les déterminants précis de la mortalité et le rôle des séquelles d'organe dans le pronostic à long terme des patients atteints de SjD.

Les objectifs de la thèse sont d'étudier les complications à long terme dans la SjD, principalement la mortalité et les séquelles de la maladie.
Le projet sera réparti en 3 objectifs principaux :
-Objectif n°1 : analyse des facteurs de risque de décès dans la SjD
-Objectif n°2 : développement d'un score de séquelles validé dans la SjD
-Objectif n°3 : validation externe du score de séquelles dans une cohorte

Objectif 1 - Facteurs de risque de décès dans la SjD
Population de l'étude :
Patients atteints de SjD inclus dans la cohorte Assessment of Systemic Signs and Evolution in Sjögren's syndrome (ASSESS) [12]. Il s'agit d'une cohorte prospective longitudinale française impliquant 15 centres spécialisés dans les maladies auto-immunes tertiaires. Elle a été mise en place en 2006 grâce à une subvention du ministère français de la Santé (Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2005 P060228), avec pour objectif principal d'identifier les facteurs prédictifs utiles des complications systémiques et des lymphomes dans la SjD au cours d'un suivi prospectif de 5 ans. Entre 2006 et 2009, 395 patients répondant aux critères AECG 2002 ont été inclus. Pour ce projet, nous utiliserons les données actuellement disponibles de suivi (jusqu'à 15 ans) après l'inclusion (avec 49 décès recensés).
Critères de jugement :
Le critère principal est la mortalité globale (suivi jusqu'à 15 ans). Les critères secondaires incluent l'introduction d'un immunosuppresseur (rituximab, cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil) et l'aggravation de l'activité systémique (augmentation 3 ou 5 points de l'ESSDAI) durant les 5 premières années.
Analyses Statistiques :
Les analyses descriptives seront présentées en effectifs (%) ou moyennes (ET)/médianes (IQR). La survie sera estimée par Kaplan-Meier. Les facteurs associés à la mortalité et aux critères secondaires seront identifiés par modèles de Cox univariés puis multivariés (sélection stepwise des variables), avec l'âge en échelle de temps, pour l'estimation des hazard ratios (HR) et IC95%. Par la suite, des analyses incluant les scores (ESSDAI, ESSPRI) comme variables dépendant du temps seront réalisées avec des modèles de Cox. Enfin, après la validation du score de séquelles, une recherche d'association entre le niveau de sévérité du score et la mortalité sera recherchée Les analyses seront réalisées sous R.

Objectif 2 - Développement d'un score de séquelles
Organisation générale et structure du projet :
Le développement du score de séquelles sera conduit dans le cadre d'une collaboration internationale réunissant plus de 70 experts de la SjD, qui ont déjà été identifiés grâce au Consortium NECESSITY [1], un projet collaboratif impliquant des partenaires académiques, industriels et un groupe de patients partenaire, afin de réaliser des progrès significatifs dans le traitement des patients atteints de SjD. Un comité de pilotage, composé de cliniciens expérimentés, d'un épidémiologiste clinique et d'un rhumatologue formé en méthodologie, supervisera toutes les étapes. Les experts participeront à toutes les phases : définition des domaines, élaboration des items, évaluation de cas, validation statistique.
Sélection des domaines pertinents et définition des niveaux de séquelles :
Le comité identifiera une liste initiale de domaines en s'appuyant sur ceux inclus dans les scores d'activité comme l'ESSDAI et les scores composites (CRESS, STAR). Les domaines qui ne sont pas concernés par une atteinte séquellaire seront exclus (domaine biologique, signes généraux, adénopathies, cytopénies auto-immunes (domaine hématologique)).
Les experts noteront l'importance de chaque domaine (entre 1 et 10) et proposeront des ajouts. Ainsi, de nouveaux domaines pourront émerger au cours des étapes de consensus. Un domaine sera retenu si son importance médiane est 5. Pour chaque domaine, si les niveaux de gravité des séquelles sont variables, les experts définiront plusieurs niveaux : pas de séquelles, faibles, modérées ou sévères, en fonction de leur gravité. Chaque niveau sera discuté avec le groupe d'expert, en utilisant des méthodes de type Delphi, jusqu'à obtention d'un consensus. Chaque item deviendra ensuite un item composant du score.
Constitution, extraction et standardisation des profils patients :
Les membres du comité fourniront des dossiers cliniques. Chaque dossier contiendra 1 seule visite avec histoire clinique, imagerie, données de sécheresse objective et biologie. Un investigateur (rhumatologue) extraira les descriptions d'items, les homogénéisera linguistiquement et les associera à leur domaine et niveau de séquelles, afin de créer une base standardisée pour la génération des vignettes.
Génération de vignettes cliniques réalistes et évaluation :
Des règles de construction seront établies à partir des fréquences d'atteinte observées dans plusieurs cohortes européennes. Les vignettes seront générées en combinant un chapeau contenant une histoire diagnostique issue des cas et des items standardisés. Des signes d'activité, des symptômes non systémiques (fatigue, douleur non inflammatoire, sécheresse) seront ajoutés à certaines des vignettes pour améliorer le réalisme.
Les 2/3 des vignettes seront utilisées pour le développement, c'est-à-dire la détermination du poids de chaque domaine, le 1/3 restant pour la validation du score.
Evaluation des vignettes cliniques réalistes par les experts :
Chaque expert recevra 20 à 25 vignettes attribuées aléatoirement, et chaque vignette sera cotée en double (par 2 experts différents) pour évaluer la reproductibilité. A la visite évaluée, les experts noteront à l'aide d'échelles visuelles analogiques (EVA) entre 0 et 10 :
-L'atteinte séquellaire globale,
-L'atteinte séquellaire systémique
-L'atteinte séquellaire glandulaire (salivaire, lacrymale)
Ils évalueront également la plausibilité clinique des vignettes.
Modélisation statistique et dérivation du score :
Le niveau de séquelle de la maladie évaluée par les experts sera utilisé comme gold standard. L'analyse bivariée reposera sur le calcul du coefficient de corrélation de Pearson entre le PhGA et chacun des domaines pris séparément ; pour chaque domaine, les scores varient de 0 (« aucune séquelle ») à 3 (« séquelles sévères »). L'ensemble des domaines seront ensuite intégrés dans des modèles multivariés. Plusieurs modèles seront évalués (régression linéaire et régression robuste utilisant la méthode des moindres médianes des carrés avec un estimateur du maximum de vraisemblance) seront testés selon la nature des données (données non normalement distribués ou outliers nombreux). Les pondérations attribuées à chaque domaine seront dérivées des coefficients de régression du modèle multivarié, puis arrondies afin de constituer des indices simplifiés. Le poids de chaque item était obtenu en multipliant la pondération du domaine par le niveau d'activité correspondant. Le score total potentiel sera la somme du score de tous les domaines.
Validation préliminaire du score et analyses statistiques :
Le score sera calculé pour les dossiers réels et les vignettes. La validité de construit sera évaluée grâce à la corrélation entre le score et l'évaluation globale des séquelles par les experts (corrélation attendue > 0.6), témoignant que l'on mesure bien les séquelles de la maladie.
La stabilité des poids sera évaluée avec les modèles alternatifs (régression linéaire/régression robuste. La stabilité des poids sera également vérifiée par simulations et regroupements d'items présentant un clustering.
La reproductibilité inter-experts (de la cotation des séquelle) sera évaluée par coefficient de corrélation intra-classe (ICC) intra-observateur, des graphique Bland-Altman sur les vignettes communes. Une variabilité notable est attendue (comme lors de l'évaluation de l'activité). Les intervalles de confiance des ICC seront générés par bootstrap (1000 réplications).
Ces analyses seront effectuées pour le score de séquelle glandulaires et systémiques

Objectif 3 - Validation externe du score de séquelles dans une cohorte
Une validation du score dans une cohorte sera réalisée grâce aux données de la cohorte ASSESS.
Données nécessaires disponibles :
Lors de la conception de cette cohorte, il avait été anticipé qu'elle servirait de cohorte de validation des nouveaux critères d'évaluation de la maladie. La plupart des items nécessaires au calcul du score de séquelles sont disponibles à l'inclusion dans la cohorte ASSESS, via le recueil des items des scores de séquelles SSDI, SSDDI, le flux salivaire, Schirmer et une EVA séquellaire globale, séquelles glandulaires et systémiques et l'activité cumulée (cumESSDAI).
Validité de construit :
La validité de construit sera évaluée par la corrélation entre les scores de séquelles et leur gold standard respectif (EVA séquelle systémique et glandulaire) et l'EVA séquelle globale. Afin d'examiner la validité convergente et divergente, les coefficients de corrélation de Spearman (ou Pearson selon la nature des données) seront utilisés pour analyser les corrélations entre le nouveau score de séquelle et les précédents scores et les scores d'activité et les scores rapportés par les patients. Une corrélation plus élevée devra être observée entre les scores mesurant le même construit (validité convergente), tandis que des corrélations plus faibles pourront être observées entre des scores mesurant des construits différents (validité divergente).
Valeur prédictive du score de séquelles :
Il est attendu d'un score de séquelle systémique soit associé à la sévérité passée de la maladie et soit prédictif des évènements long terme, en particulier la mortalité. Les coefficients de corrélation de Spearman (ou Pearson selon la nature des données) seront utilisés pour analyser les corrélations entre le nouveau score de séquelle systémique et le cumESSDAI.
Concernant l'association a là mortalité, nous analyserons si les scores de séquelle glandulaires et systémiques à l'inclusion sont associés au risque de décès à l'aide de modèles de Cox d'abord univariés puis multivariés (ajustés sur les facteurs associés au décès non inclus dans le score de séquelle), avec l'âge en échelle de temps, pour l'estimation des hazard ratios (HR) et IC95%.