Thèse Utilisation des Hautes Pressions pour la Synthèse de Nouvelles Formes Optimisées de Principes Actifs H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Sciences de la Matière du Rayonnement et de l'Environnement
Laboratoire de recherche : UMET - Unité Matériaux Et Transformations
Direction de la thèse : Mathieu GUERAIN ORCID 0000000272549014
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

Lors de la conception d'un médicament les scientifiques sont souvent confrontés à deux propriétés antagonistes du principe actif : stabilité et biodisponibilité. Un médicament peu soluble pouvant difficilement avoir une action thérapeutique dans le corps humain, l'optimisation de cette propriété est un défi majeur du génie pharmaceutique. La possibilité de modifier la forme polymorphique donc l'état physique du principe actif -sans modifier sa chimie- offre de nombreux avantages puisque différents polymorphes cristallins d'un même principe actif conduisent souvent à des propriétés différentes en termes de stabilités physico-chimiques, solubilité, taux de dissolution, biodisponibilité et donc d'efficacité finale.
Les effets de pression sont couramment étudiés dans de nombreux domaines pour synthétiser de nouveaux matériaux ou modifier certaines de leurs propriétés. Les matériaux moléculaires thérapeutiques sont très sensibles aux conditions environnementales (température, contraintes mécaniques, humidité) et particulièrement à la pression en raison du rôle des interactions faibles intermoléculaires, susceptibles d'être facilement modifiées dans leur structure cristalline. Aussi, l'application de hautes pressions sur des principes actifs moléculaires devrait conduire à l'obtention de nouvelles formes polymorphiques métastables.

Le sujet de thèse a pour but d'utiliser des hautes pressions pour obtenir de nouvelles formes polymorphiques de principes actifs peu soluble et couplera expérimentations et simulations atomistiques.

Deux approches seront utilisées pour les expérimentations afin de stabiliser à la pression atmosphérique de nouveaux polymorphes de principes actifs :

-Coupler expériences de pression et de température pour appliquer une pression hydrostatique sur un principe amené à l'état liquide.

-Appliquer une pression non hydrostatique.

Les presses gros volumes disponibles au sein du laboratoire seront sollicitées pour réaliser les expériences de haute pression, tandis que la spectroscopie Raman et la diffraction des rayons X permettront d'obtenir directement des informations structurales sur les matériaux. Ces analyses permettront d'analyser et de quantifier les polymorphes obtenus, mais aussi, si nécessaire, de détecter la distribution des différents polymorphes. Enfin, afin de finaliser la caractérisation structurale des nouvelles structures cristallographiques formées sous pression, des demandes de temps de faisceau sur synchrotron seront effectuées.

Les simulations seront axées sur la nature dynamique de la transition de phase dans les principes actifs en utilisant des potentiels d'interaction basés sur l'apprentissage automatique (MLIP) pour construire des champs de forces dont on contrôlera la complexité mathématique afin de préserver au maximum la physique du système. Ces calculs permettront d'isoler les structures situées au sommet de la barrière d'énergie libre pour la nucléation du liquide vers le cristal, de mesurer les vitesses de nucléation et de caractériser précisément les mécanismes associés. Enfin, les simulations permettront de tester une variété de conditions, notamment la température et la pression, ce qui est crucial pour compléter les mesures expérimentales.

Dans l'étape initiale de conception d'un médicament, les scientifiques sont souvent confrontés à trois propriétés antagonistes du principe actif (PA) : la stabilité, la biodisponibilité et le profil de libération. Malheureusement, la plupart des nouvelles entités moléculaires présentent des défis fondamentaux, interdisant d'atteindre des concentrations thérapeutiques dans le corps humain. En effet, ces candidats sont peu solubles dans l'eau et/ou inaptes à surmonter les barrières physiologiques. Par conséquent, ils ne peuvent pas être transportés au sein de l'organisme vivant et n'atteignent pas leur site d'action, ce qui entraîne l'échec du traitement in vivo. La possibilité de jouer sur l'état physique du PA -sans avoir à modifier sa chimie- offre de nombreux avantages pour résoudre ces problèmes. En effet, différents polymorphes cristallins d'un même PA conduisent souvent à des propriétés différentes en termes de stabilités physico-chimiques, de solubilité, de taux de dissolution, de biodisponibilité et donc d'efficacité finale. Nous souhaitons optimiser ces propriétés grâce à la proposition formulée qui vise un objectif à la fois applicatif et fondamental en explorant le diagramme Pression/Température de matériaux thérapeutiques. Pour cela, on utilisera des approche radicalement différentes des voies couramment utilisées à l'heure actuelle dans le domaine des hautes pressions sur les matériaux pharmaceutiques.