Thèse Impact de l'Antibiothérapie Néonatale sur la Maturation Intestinale en Contexte de Retard de Croissance Postnatal Approches Intégrées In Vivo et sur Organoïdes Intestinaux. H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Institut de Recherche Translationnelle sur l'Inflammation
Direction de la thèse : Delphine LEY ORCID 0000000272807861
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

L'exposition aux antibiotiques dans les premiers jours de vie constitue une pratique largement répandue en néonatologie, en particulier chez les nouveau-nés prématurés ou de faible poids de naissance, afin de prévenir ou traiter des infections néonatales sévères. Cette stratégie thérapeutique, souvent indispensable à la prise en charge néonatale, intervient cependant au cours d'une période critique du développement, marquée par une maturation rapide de l'intestin, l'installation progressive du microbiote intestinal et la mise en place des premières réponses immunitaires. Ces processus précoces jouent un rôle déterminant dans la structuration fonctionnelle de l'intestin et la programmation de la santé digestive, métabolique et immunitaire à court et long terme.
Parallèlement, la prématurité et le retard de croissance postnatal (RCPN) sont fréquemment associés à une immaturité intestinale, caractérisée par une altération de la fonction de barrière et une colonisation microbienne précoce déséquilibrée, accroissant la vulnérabilité aux complications digestives et infectieuses chez les nouveau-nés fragiles.
Bien que l'exposition néonatale aux antibiotiques et le RCPN soient deux situations cliniques fréquentes et souvent concomitantes, leurs effets ont majoritairement été étudiés séparément.
Des données cliniques et épidémiologiques associent l'exposition précoce aux antibiotiques à un risque accru de pathologies néonatales et pédiatriques, telles que l'entérocolite nécrosante, des troubles métaboliques ou des maladies inflammatoires. En parallèle, des études précliniques chez le rongeur ont montré que l'administration d'antibiotiques en début de vie induit des altérations durables du microbiote intestinal, perturbe la maturation de la barrière intestinale et module les réponses métaboliques et immunitaires. Plus récemment, des effets directs de certains antibiotiques sur les cellules épithéliales intestinales, indépendants du microbiote, ont été mis en évidence, suggérant une interférence avec les processus de différenciation et de maturation intestinale. Ces effets pourraient être particulièrement délétères dans un contexte d'intestin immature, comme lors d'un RCPN, mais restent encore mal caractérisés.
Le laboratoire d'accueil a établi et caractérisé un modèle murin de retard de croissance postnatal reproduisant les principales caractéristiques de l'immaturité intestinale néonatale. Ce modèle, validé et reproductible, constitue un outil pertinent pour étudier les mécanismes impliqués dans le développement intestinal en situation de croissance restreinte. Le laboratoire dispose également d'organoïdes intestinaux dérivés de souriceaux RCPN, permettant l'étude des propriétés intrinsèques de l'épithélium intestinal dans un système contrôlé.
Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à établir et caractériser un modèle murin original combinant un retard de croissance postnatal et une exposition néonatale aux antibiotiques, afin d'analyser leurs effets conjoints sur la maturation intestinale. Les travaux porteront sur l'étude intégrée des altérations morphologiques, fonctionnelles et moléculaires de l'intestin, incluant l'analyse de la fonction de barrière, de la composition du microbiote intestinal et de la réponse immunitaire. En parallèle, l'utilisation d'organoïdes intestinaux dérivés de souriceaux RCPN permettra d'explorer les effets épithéliaux directs de l'antibiothérapie, indépendamment de l'influence du microbiote.
En combinant des approches complémentaires in vivo et in vitro, ce projet ambitionne d'apporter une compréhension mécanistique originale de l'impact de l'antibiothérapie néonatale dans un contexte d'immaturité intestinale. Les résultats attendus permettront de mieux appréhender les déterminants précoces de la santé intestinale chez les nouveau-nés à risque et de constituer une base solide pour de futurs développements translationnels.

On estime que 13,4 millions de nourrissons sont nés prématurément en 2020 (avant 37 semaines complètes de gestation), et qu'environ 900 000 enfants sont décédés en 2019 de complications liées à la prématurité [1]. Afin de prévenir les infections néonatales précoces et la mortalité associée au sepsis, l'administration d'antibiotiques est fréquemment initiée peu après la naissance. En conséquence, l'exposition postnatale précoce aux antibiotiques est très répandue chez les nouveau-nés prématurés comme chez les nouveau-nés à terme. Des études épidémiologiques indiquent que 1,2 % à 14,0 % des nouveau-nés nés à terme ou tardivement prématurés, et jusqu'à 70-90 % des grands prématurés hospitalisés en unités de soins intensifs néonatals, reçoivent des antibiotiques au cours des premiers jours de vie [2,3].
Bien que cette exposition précoce soit souvent indispensable à la prise en charge néonatale, elle coïncide avec une fenêtre critique de maturation intestinale, d'installation du microbiote et de développement du système immunitaire, soulevant des inquiétudes quant à ses potentielles conséquences à long terme. Chez l'humain, des données épidémiologiques associent l'exposition précoce aux antibiotiques à un risque accru d'entérocolite nécrosante, de troubles métaboliques, de maladies inflammatoires et d'altérations du développement neurocognitif [4-6]. En parallèle, des études précliniques chez le rongeur ont montré que l'exposition aux antibiotiques en début de vie modifie profondément la composition du microbiote intestinal, altère la maturation de la barrière intestinale et module les voies métaboliques et immunitaires [7,8].
Par ailleurs, la prématurité et le faible poids de naissance sont fortement associés à une immaturité intestinale, caractérisée par des villosités raccourcies, des cryptes moins profondes, une expression réduite des enzymes digestives, une fonction de barrière altérée et une dysbiose précoce du microbiote [9]. Notre équipe a établi et caractérisé un modèle murin de retard de croissance postnatal (RCPN) reproduisant ces caractéristiques d'immaturité intestinale chez des souriceaux présentant un retard de croissance [10]. Dans ce modèle, les souriceaux RCPN présentent une atrophie villositaire, une diminution de l'activité enzymatique, une altération des marqueurs de la barrière intestinale ainsi qu'une composition microbienne modifiée. Ce modèle validé et reproductible a été utilisé au laboratoire dans plusieurs travaux visant à étudier l'impact d'interventions nutritionnelles précoces, telles que la supplémentation en fibres prébiotiques ou l'utilisation de lait de donneur traité par haute pression hydrostatique, soulignant sa forte pertinence translationnelle pour l'étude des interactions entre immaturité intestinale, développement du microbiote et nutrition néonatale [11-13].
Bien que l'exposition précoce aux antibiotiques et l'immaturité intestinale aient été largement étudiées séparément, leur impact combiné n'a été que très peu exploré, malgré leur co-occurrence fréquente chez les nourrissons prématurés ou de faible poids de naissance. À titre d'exemple, Hiltunen et al. (2021) ont transplanté le microbiote du méconium de grands prématurés (<32 semaines de gestation) dans des souris axéniques, entraînant un retard de croissance, des dysfonctionnements immunitaires intestinaux et des perturbations métaboliques [14]. Ces résultats suggèrent que les schémas précoces de colonisation microbienne chez les prématurés pourraient contribuer aux complications postnatales observées. Ainsi, le développement d'un modèle intégrant à la fois l'immaturité intestinale et les altérations du microbiote induites par une antibiothérapie cliniquement pertinente permettrait de combler une lacune majeure dans la recherche néonatale.

-Établir et caractériser un modèle murin combinant retard de croissance postnatal et antibiothérapie néonatale
-Analyser les effets conjoints de ces deux facteurs sur la maturation intestinale, la fonction de barrière, le microbiote et la réponse immunitaire
-Étudier, à l'aide d'organoïdes intestinaux dérivés de souriceaux RCPN, les effets directs de l'antibiothérapie sur l'épithélium intestinal

-Mise en place d'un modèle murin intégrant un retard de croissance postnatal et une exposition néonatale aux antibiotiques
-Analyses morphologiques, fonctionnelles et moléculaires de la maturation intestinale (qPCR, RNA-seq, analyses histologiques, immunofluorescence)
-Étude de la composition du microbiote intestinal
-Analyse de la réponse immunitaire intestinale
-Utilisation d'organoïdes intestinaux dérivés de souriceaux RCPN pour étudier les effets épithéliaux directs de l'antibiothérapie, indépendamment du microbiote