Thèse Développement d'Outils pour la Dégradation Ciblée de Protéines d'Intérêt H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Nous recherchons un.e candidat.e master/ingénieur avec des connaissances approfondies et de solides compétences synthèse organique :

- synthèse multi-étapes, purification et caractérisation (RMN, masse)
- recherche bibliographique

Une ouverture à l'interface chimie-biologie serait appréciée.

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences Fondamentales Laboratoire de recherche : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand Direction de la thèse : Fabrice ANIZON ORCID 0000000178699622 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-25T23:59:59 L'expertise du groupe Inhibiteurs d'enzymes et de récepteurs (Institut de Chimie de Clermont-Ferrand, équipe Chimie Organique et Médicinale), concerne principalement la conception et la synthèse de petites molécules possédant des structures hétérocycliques, pour des applications cancer et douleur. Parmi les cibles biologiques visées, les protéines kinases sont particulièrement pertinentes puisque ces enzymes sont des éléments clés de la signalisation cellulaire, mais aussi parce que certaines d'entre-elles sont sur-exprimées par les cellules cancéreuses. Une des stratégies très largement répandue pour cibler ces protéines kinases est l'inhibition par des petites molécules. Cette approche a notamment conduit à la mise sur le marché de plusieurs dizaines de molécules, principalement en oncologie. Malgré ces succès, nombre de cibles potentielles restent sans solution moléculaire efficace. De plus, un grand nombre d'inhibiteurs de protéines kinases ciblent la poche de fixation de l'ATP, le substrat naturel de ces enzymes, induisant d'une part des problèmes de sélectivité puisqu'il existe plusieurs centaines de protéines kinases, d'autre part des difficultés dues à la compétition avec l'ATP qui est présent en grande concentration au sein des cellules. La recherche de nouvelles stratégies visant les protéines kinases sur-exprimées dans les cancers fait donc partie des enjeux actuels de la chimie médicinale.
Une approche récente est d'utiliser des molécules qui permettraient d'induire la dégradation, par le protéasome, de protéines cibles, comme les protéines kinases. Cette stratégie est aujourd'hui principalement exploitée dans le domaine de l'oncologie mais son champ d'application s'élargit progressivement à d'autres pathologies [1-3]. Il s'agit là d'une manière de diminuer l'abondance cellulaire des protéines cibles par leur dégradation, sans viser spécifiquement une activité catalytique. Les composés hétéro-bifonctionnels de types PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera) [1,2], et plus récemment ByeTAC (Byepassing E-ligase-Targeting Chimeras) [3] font actuellement l'objet d'un intérêt grandissant au sein de la communauté scientifique. Les PROTAC et ByeTAC sont des molécules hétéro-bifonctionnelles constituées de trois parties : un ligand de ligase E3 ou de la sous-unité Rpn-13 du protéasome, un espaceur et un ligand de la protéine d'intérêt. Dans le cas des PROTACs, la proximité avec la ligase E3 va conduire à l'ubiquitination de la protéine d'intérêt, la marquant pour sa dégradation par le protéasome. Dans le cas des ByeTACs, la proximité de la protéine cible avec le protéasome va directement conduire à sa dégradation.
Le projet de la thèse vise à préparer des composés ciblant la dégradation par le protéasome de protéines kinases cibles. Il s'agit donc d'un travail de synthèse organique, qui vise à préparer ces molécules bi-fonctionnelles. Le ligand de la protéine d'intérêt et la nature de l'espaceur (flexibilité, longueur, polarité...) seront particulièrement étudiés. Les ligands des protéines d'intérêt seront tout d'abord issus des travaux antérieurs du laboratoire. De nouveaux ligands pourront également être préparés. Ce projet fera donc appel aux techniques classiques utilisées en synthèse organique ainsi qu'aux méthodes spectroscopiques permettant la détermination des structures des composés préparés (RMN, IR, SM). Les évaluations biologiques seront réalisées en collaboration avec des partenaires biologistes.