Thèse Cartographie des Bases Évolutives et Moléculaires de la Diversité Musculaire H/F

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie
Laboratoire de recherche : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
Direction de la thèse : Glenda COMAI ORCID 0000000332443378
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59

Les muscles responsables des mouvements du corps sont spécialisés pour répondre à des exigences fonctionnelles distinctes. Cette spécialisation est principalement déterminée par les programmes génétiques présents dans leurs myofibres, c'est-à-dire les cellules syncytiales qui constituent les unités contractiles du muscle (Korb et al., 2024). Les muscles des membres et du tronc soutiennent la locomotion et la posture, grâce à jusqu'à quatre types de myofibres. En revanche, les muscles craniofaciaux remplissent un large éventail de fonctions complexes, telles que l'alimentation, la vocalisation, la protection des voies respiratoires et le mouvement oculaire, ce qui nécessite des fibres qui se contractent plus rapidement ou plus lentement que celles des membres. Parmi eux, les muscles extraoculaires (EOMs), qui contrôlent les mouvements oculaires, constituent un excellent modèle pour étudier l'origine et les conséquences d'une spécialisation extrême. Ils présentent des propriétés contractiles uniques, combinent des répertoires inhabituels d'isoformes de myosine (c'est-à-dire les principaux déterminants de la vitesse contractile), montrent une hétérogénéité cellulaire et nucléaire marquée vis-à-vis d'autres muscles et restent fonctionnellement intacts dans diverses conditions pathologiques, notamment les dystrophies musculaires et autres neuromusculaires (Comai et Tajbakhsh, 2024 ; Mercuri et al., 2019).
Remarquablement conservés de la lamproie à l'être humain, les EOMs conservent une structure et une fonction pratiquement inchangées, effectuant des mouvements oculaires allant des saccades rapides aux réflexes de stabilisation plus lents et aux fixations du regard (Fritzsch, 2024 ; Giovannetti et Rancz, 2024 ; Suzuki et al., 2016).
Néanmoins, des approches à haut débit capables d'identifier les déterminants génétiques spécifiques aux fibres musculaires manquent à ce jour dans les EOMs, laissant en suspens des questions importantes sur la manière dont une telle complexité apparaît et se maintient. Il est également intrigant que les EOMs diffèrent phénotypiquement des autres muscles crâniens malgré leur origine commune présumée dans le mésoderme crânien. L'absence de marqueurs précoces spécifiques à la lignée a entravé la cartographie du destin, limitant la détection des EOMs aux stades tardifs du développement, lorsque leurs progéniteurs sont déjà engagés dans le linéage myogenique.
Ce projet vise à combler ces lacunes dans les connaissances et à fournir une vision intégrée du développement des EOMs, de leur spécialisation, et de la conservation évolutive des programmes génétiques et de l'organisation structurelle sous-jacentes.

Distinct developmental trajectories give rise to cranial and trunk muscles from different mesodermal populations. Work from our laboratory and others has identified specific transcription factors and signaling pathways governing cranial versus somitic myogenesis, revealing molecular diversity even between craniofacial muscle groups (Grimaldi and Tajbakhsh, 2021; Kuriki et al., 2024; Sambasivan et al., 2009). More recent studies have shown superior proliferative capacity of cranial derived muscle stem cells in vitro and their behaviour upon engraftment in an ectopic location (Evano et al., 2020; Girolamo et al., 2024) . While these studies were instrumental in revealing differences in the progenitor/stem cell populations, a comprehensive view of how such developmental specificity translates into functional muscle properties is still missing.
The G. Comai team recently generated the first multiomic atlas (single nucleus ATAC + RNA seq) of EOMs across fetal to adult stages (unpublished). These data revealed an atypical nuclear signature not found in any other muscle type. How this signature emerges during embryonic development and which specific aspects of eye movements they control is currently unknown. Even further, the implication of the tissues arising at gastrulation in the origin of EOMs is still debated. While trunk, limb and most cranial muscles derive from well-defined mesodermal territories (somitic mesoderm and cardio-pharyngeal mesoderm) (Grimaldi and Tajbakhsh, 2021), classical embryological studies, lineage analyses and interspecies comparisons have proposed divergent models, variably assigning EOM progenitors to prechordal, paraxial or shared with cardiopharyngeal mesodermal progenitors (Couly et al., 1992; Lescroart et al., 2010; Noden and FrancisWest, 2006). These discrepancies largely reflect the lack of early molecular markers and the limited temporal resolution of past approaches. Whether EOM identity is specified early during gastrulation, or emerges later during myogenesis, is unknown.
Full recognition of the heterogeneity in origin and signature among muscle groups has enormous basic science and clinical implications because long accepted anatomy concepts (based on topographical disposition and adult physiology) do not correspond to the true developmental and evolutionary origins of body structures. Moreover, this knowledge could yield valuable knowledge on a variety of congenital craniofacial disorders and the selective resilience of certain muscle groups in neuromuscular disorders.

Aim 1 - Origin: Trace the developmental origin of EOMs within the cranial mesoderm to uncover when and how their lineage diverges from that of other cranial muscles.
Aim 2 - Establishment: Identify myonuclear subpopulations and gene regulatory networks that drive myofibre specialization in adult EOMs, and determine how these networks relate to specialized muscle functions.
Aim 3 - Conservation: Determine whether the molecular and structural features defining EOM identity are conserved across vertebrate evolution.

We will construct a 4D spatiotemporal map of EOM emergence from early embryogenesis onward.
Wholemount immunostaining + 3D confocal imaging and single molecule in situ hybridization will characterize progenitor distribution in lineagetraced embryos. Integration of existing embryonic and postnatal multiome datasets with public singlecell transcriptomes spanning gastrulation will identify potential regulators continuously expressed from EOM progenitors to adult myofibres. While Pitx2 is currently the only known upstream regulator essential for EOM formation, the student will search for additional markers exhibiting persistent expression across stages.
Candidate transcription factors expected to regulate EOM-specific myofiber programs will be validated by histological analysis of mutant mice for both developmental and adult phenotypes. Functional tests of eye movements types in control vs mutant mice will be performed with collaborators at NeuroPSI and in house behavioral platform.
Viral overexpression in limb muscles will determine whether specific regulators are sufficient to induce an EOMlike transcriptional program in ectopic contexts and overcome dystrophic phenotypes in disease mouse models (ex. Duchenne Muscular Dystrophy, mdx mouse).
Newly identified EOM markers will be examined in other jawed vertebrates (spanning lamprey to human) by single molecule in situ hybridization in vivo to assess conservation of EOM specification and myofibre regulatory programs.