Thèse Déterminants de la Localisation Subcellulaire du Canal Trpm2 et son Rôle dans la Persistance du Cancer du Sein Triple Négatif H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Dimitra GKIKA ORCID 0000000186120836
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-15T23:59:59

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type agressif caractérisé par l'absence de récepteurs hormonaux et de HER2. La chimiorésistance et les rechutes précoces restent des défis majeurs. Les canaux ioniques TRP, notamment TRPM2, émergent comme acteurs clés de l'adaptation des cellules cancéreuses aux stress thérapeutiques. Des résultats préliminaires du laboratoire indiquent que TRPM2 n'est pas seulement membranaire, mais présente une localisation intracellulaire dynamique, potentiellement au contact des mitochondries, du réticulum endoplasmique (RE) et/ou des lysosomes. Cette localisation conditionnerait les flux calciques et l'homéostasie énergétique. L'objectif de cette thèse est decartographier avec précision la localisation subcellulaire de TRPM2 dans les modèles de TNBC chimiorésistants, d'élucider les mécanismes régissant son adressage aux organites, et de déterminer comment ces microdomaines calciques particuliers reprogramment le métabolisme et favorisent la survie cellulaire. Cette approche permettra d'identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques ciblant les dialogues inter-organitaires.

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez la femme. Le sous-type triple négatif (TNBC), de mauvais pronostic, ne bénéficie pas des thérapies ciblées hormonales ou anti-HER2, rendant la chimiothérapie la principale option. Malgré une réponse initiale, plus de 50% des patientes rechutent en 3 à 5 ans en raison de l'émergence de cellules persistantes adaptées et chimiorésistantes. Identifier les mécanismes de cette adaptation est donc crucial.
Les canaux ioniques Transient Receptor Potential (TRP) sont des senseurs polyvalents du microenvironnement cellulaire. Leur implication en oncologie est largement documentée, où ils régulent la prolifération, l'invasion et la survie.TRPM2est un canal cationique activé par le stress oxydatif (via l'ADPR) et impliqué dans la réponse aux dommages à l'ADN, l'autophagie et la mort cellulaire. Son rôle en cancer est ambivalent, tantôt pro-apoptotique, tantôt pro-survie. Des données récentes indiquent qu'au-delà de sa localisation plasmique, TRPM2 peut être présent sur des membranes internes, notammentmitochondriales, où il modulerait directement les flux de Ca², l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) et la production d'ATP. Une localisation auréticulum endoplasmique (RE)ou auxlysosomesest également évoquée, suggérant un rôle dans l'autophagie et la signalisation calcique inter-organite. Cettelocalisation subcellulaire dynamique, et ses conséquences fonctionnelles, restent largement inexplorées dans le contexte de la chimiorésistance du TNBC. Comprendre comment TRPM2, via sa localisation précise, orchestre un dialogue calcique entre le RE, les mitochondries et les lysosomes pour reprogrammer le métabolisme et assurer la survie, représente une question scientifique fondamentale avec un fort potentiel translationnel. Cibler ces microdomaines pourrait permettre de resensibiliser les cellules persistantes.