Thèse Ciblage des Cellules Tumorales Persistantes dans le Cancer Bronchique à Petites Cellules H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Alexis CORTOT
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le cancer du poumon à petites cellules (CBPC) est une forme agressive de cancer pulmonaire ayant un pronostic particulièrement défavorable. À un stade avancé, le traitement repose sur la chimiothérapie et l'immunothérapie. Cependant, ces traitements n'éradiquent pas complètement les cellules cancéreuses ce qui entraîne des rechutes systématiques. De nouvelles approches thérapeutiques sont donc nécessaires pour améliorer la prise en charge des patients atteints de CBPC. Notre hypothèse est que les cellules tumorales persistantes (DTP) sont à l'origine de l'échec de la chimiothérapie dans le CBPC. L'objectif de ce projet est de montrer, dans les différents types moléculaires de CBPC et traités par chimiothérapie, l'existence des cellules DTP et d'identifier de nouvelles approches pour les cibler. Pour cela, nous proposons 2 stratégies distinctes. La première est d'identifier des protéines de surface exprimées par ces cellules DTP, qui pourrait être ciblées par un antibody drug conjugate (ADC), un CAR-T cell ou un Bispecific T-cell Engagers (BiTEs). La deuxième stratégie est d'identifier, par criblage génétique du génome complet basé sur la technologie CRISPR, les gènes régulant la formation et/ou la survie des cellules DTP. In fine, nous souhaitons découvrir un outil thérapeutique efficace qui serait utilisé en combinaison avec la chimiothérapie afin de prévenir la formation de DTP sous traitement et ainsi la rechute quasi systématique des patients atteints de CBPC.

Les cancers du poumon représentent la première cause de mortalité par cancer en France et dans le monde (1). Ces cancers se divisent en deux groupes : les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC, 85%), et les cancers du poumon à petites cellules (CBPC, 15%) (2). Le CBPC est une forme particulièrement agressive de cancer pulmonaire avec un taux de survie à 5 ans qui est de 7% (2,3). Contrairement à la prise en charge des CBNPC qui a considérablement évolué ces dernières années, le traitement des CBPC repose toujours principalement sur la chimiothérapie à base de sel de platine (3). Au stade métastatique, l'ajout récent de l'immunothérapie n'a que modestement augmenté de 2 à 3 mois la survie globale (4-6). De nouvelles approches thérapeutiques sont donc nécessaires pour améliorer l'efficacité de la prise en charge des patients atteints de CBPC.
Plusieurs études ont montré que la résistance acquise aux traitements anticancéreux dans les CBNPC s'explique en partie par l'existence d'une minorité de cellules cancéreuses capables de survivre aux traitements en entrant, de manière réversible, dans un état dormant, suffisamment longtemps pour que des mécanismes de résistance aux traitements se développent (7-10). Ces cellules, appelées cellules tumorales persistantes ou 'drug tolerant persisters' (DTP), ne présentent pas de mécanisme de résistance au traitement liée à une altération génétiques. Elles se caractérisent par une faible prolifération, une résistance à l'apoptose et des caractéristiques de cellules souches ou sénescentes (11). Actuellement, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont développées dans les CBNPC pour éradiquer ces cellules et ainsi retarder l'échec des traitements antinéoplasiques, mais à ce jour, aucune étude n'a cherché à identifier et à caractériser les cellules DTP, induites par un traitement par chimiothérapie, dans le CBPC (12). Pourtant, le CBPC est caractérisé par une forte chimio-sensibilité initiale suivie d'une rechute systématique dans les 4 à 6 mois (3). Il est donc très probable que les cellules DTP soient à l'origine de l'échec de la chimiothérapie.
L'émergence de la résistance aux traitements constitue un défi important et il est donc essentiel de comprendre les mécanismes impliqués pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le projet proposé ici aborde directement cette question urgente avec pour objectifs d'identifier et de déterminer les caractéristiques moléculaires des cellules DTP dans les CBPC traités par chimiothérapie, afin d'identifier de nouvelles cibles qui seront exploitées pour développer des approches thérapeutiques alternatives, qui pourraient être utilisées en combinaison avec la thérapie de référence, pour prévenir la résistance au traitement.


Lung cancers represent the leading cause of cancer-related death worldwide1. These cancers are divided into two groups: non-small cell lung cancers (NSCLC, 85%) and small cell lung cancers (SCLC, 15%) (2). SCLC is a particularly aggressive form of lung cancer, with a 5-year survival rate of less than 7% (2,3). Unlike the treatment of NSCLC, which has evolved considerably in recent years, the treatment of SCLCs has remained largely unchanged and platinum-based chemotherapy remains the mainstay of front-line treatment (3). At the metastatic stage, the recent addition of immunotherapy has only modestly increased overall survival by 2 to 3 months (4-6). Therefore, novel therapeutic approaches are urgently needed to improve the treatment and outcomes for patients with SCLC.
Several studies have shown that acquired resistance to anticancer treatments in NSCLC is partly explained by the presence of a minority of cancer cells capable of surviving therapy by entering, reversibly, a dormant state' long enough for treatment resistance mechanisms to develop (7-10). These cells, referred to as drug-tolerant persister (DTP) cells, do not exhibit treatment resistance due to genetic alterations. They are characterized by low proliferation, resistance to apoptosis, and stem-like or senescent features (11). Currently, new therapeutic strategies are being developed in NSCLC to eradicate these cells and thereby delay treatment failure (12). However, to date, no study has sought to identify and characterize chemotherapy-induced DTP cells in SCLC. Yet, SCLC is characterized by high initial chemosensitivity followed by near-universal relapse within 4 to 6 months (3). Our hypothesis is that DTP cells are involved in the relapse.
The emergence of treatment resistance represents a major challenge and treatment approaches are limited after relapse. Therefore, to prevent recurrence, it is essential to understand the mechanisms of sensitivity and resistance to platinum-etoposide chemotherapy in SCLC. The proposed project directly addresses this urgent issue with the objective of identifying and characterizing the molecular features of DTP cells in chemotherapy-treated SCLC, in order to discover new targets that could be exploited to develop alternative therapeutic approaches. These approaches could be used in combination with standard therapy to prevent treatment resistance.

Le CBPC était autrefois considéré comme moléculairement homogène en raison de la perte quasi systématique de TP53 et de RB1 dans presque toutes les tumeurs analysées. Cependant des études récentes, basées sur l'identification de signatures transcriptionnelles, ont montré que >90% des CBPC sont définis par une forte expression et activité de l'un des facteurs de transcription suivant : ASCL1 (60%), NEUROD1 (20%) et POU2F3 (10-12%) (13-15). Plusieurs études précliniques ont montré que ces différents sous-groupes moléculaires ont des sensibilités différentes aux chimiothérapies et à certaines thérapies ciblées (16,17). Nous proposons ici d'étudier les différents sous types moléculaires de CBPC en utilisant au moins deux lignées cellulaires par sous-type décrites comme étant sensibles à la chimiothérapie (18). Nous utiliserons une association de chimiothérapies, couramment utilisées en première ligne pour traiter les patients atteints de CBPC, combinant le cisplatine et l'étoposide, afin de produire in vitro des cellules DTP. A cela pourront s'ajouter des analyses d'échantillons de patients, qui pourront être établies dans le cadre de l'étude Bio-Lung, porté par le CHU de Lille et développée par le Dr. Simon Baldacci, MCU-PH et le Pr. Alexis Cortot, PU-PH responsable du service d'oncologie thoracique.


Small cell lung cancer (SCLC) was long considered to be molecularly homogeneous due to the near-systematic loss of TP53 and RB1 observed in almost all analyzed tumors. However, recent studies based on the identification of transcriptional signatures have shown that more than 90% of SCLC cases are defined by high expression and activity of one of the following transcription factors: ASCL1 (60%), NEUROD1 (20%), and POU2F3 (10-12%) (13-15). Several preclinical studies have demonstrated that these distinct molecular subgroups exhibit differential sensitivities to chemotherapy and to specific targeted therapies (16,17). Here, we propose to investigate the different molecular subtypes of SCLC using at least two chemotherapy-sensitive cell lines per subtype (18). We will use a combination of the two chemotherapeutic agents (cisplatin and etoposide) commonly used as first-line treatment for SCLC, to generate drug-tolerant persister (DTP) cells in vitro. This work may be complemented by the analysis of patient-derived samples, which are collected through the Bio-Lung study, led by Lille University Hospital (CHU de Lille) and developed by Dr. Simon Baldacci (MCU-PH), and Prof. Alexis Cortot (PU-PH), head of the Thoracic Oncology Department.