Thèse CD - Fatigue dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin Validation Psychométrique Trajectoires Longitudinales et Valeur Pronostique dans une Cohorte Prospective Internationale H/F

Université de Lorraine

Établissement : Université de Lorraine
École doctorale : BioSE - Biologie Santé Environnement
Laboratoire de recherche : INSPIIRE_ INterdisciplinarité en Santé Publique Interventions et Instruments de mesure complexes - Région Est
Direction de la thèse : Baumann BAUMANN
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-09T23:59:59

La fatigue constitue l'un des symptômes les plus fréquents et les plus invalidants dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), y compris en situation de rémission clinique. Bien que son impact sur la qualité de vie soit établi, sa mesure, son évolution longitudinale et sa valeur pronostique demeurent insuffisamment caractérisées. Cette thèse vise à étudier la fatigue comme critère rapporté par les patients central dans les MICI, en combinant une approche psychométrique et une approche épidémiologique longitudinale.
À partir de la cohorte prospective internationale I-CARE (10 000 patients suivis sur trois à cinq ans), le projet comportera trois volets complémentaires. Le premier portera sur la validation approfondie du questionnaire FACIT-F, incluant analyses factorielles confirmatoires, modèles de réponse à l'item et tests d'invariance de mesure, ainsi que l'exploration du phénomène de response shift. Le deuxième identifiera des trajectoires longitudinales distinctes de fatigue à l'aide de modèles mixtes et de classes latentes. Le troisième évaluera la valeur pronostique indépendante de la fatigue sur la survenue d'événements cliniques majeurs à l'aide de modèles de survie intégrant des variables dépendantes du temps.
Ce projet contribuera à renforcer la validité de la mesure de la fatigue, à mieux comprendre son évolution et à préciser son rôle potentiel dans la stratification pronostique centrée sur le patient.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comprenant la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, constituent un enjeu majeur de santé publique en Europe. Elles surviennent fréquemment chez l'adulte jeune et s'accompagnent d'un retentissement durable sur la qualité de vie, la capacité fonctionnelle et l'insertion socio-professionnelle. Traditionnellement, l'évaluation des MICI repose sur des marqueurs biologiques et endoscopiques permettant de mesurer l'activité inflammatoire. Cependant, l'évolution des pratiques en gastroentérologie a progressivement conduit à intégrer les critères rapportés par les patients (patient-reported outcomes, PROs), qui permettent de mieux prendre en compte l'impact subjectif de la maladie sur leur vie quotidienne.
Parmi ces PROs, la fatigue apparaît comme l'un des symptômes les plus fréquents et les plus invalidants. Plusieurs études ont montré qu'elle est couramment rapportée en consultation, qu'elle persiste parfois en situation de rémission. La littérature a également mis en évidence le caractère multifactoriel (1) de la fatigue dans les MICI, ainsi que ses associations avec l'activité de la maladie (2) et son impact significatif sur la qualité de vie liée à la santé (3). Ces travaux confirment que la fatigue constitue un déterminant central du vécu des patients atteints de MICI. Toutefois, malgré cette reconnaissance, elle demeure insuffisamment intégrée dans une approche méthodologiquement robuste, longitudinale et pronostique.
La première limite identifiée concerne la mesure du symptôme. Le questionnaire FACIT-F est un instrument largement utilisé et a fait l'objet d'une évaluation de validité de contenu et de propriétés psychométriques dans les MICI (4). Néanmoins, la question de son fonctionnement métrique dans une cohorte internationale prospective de grande ampleur reste ouverte. La comparabilité interculturelle des scores, l'invariance de mesure entre sous-groupes cliniques et la stabilité de la signification des items dans le temps ne sont pas totalement établies. En l'absence de vérification approfondie de ces propriétés, toute comparaison entre pays ou toute interprétation longitudinale des variations de score peut être biaisée. Par ailleurs, l'évolution des réponses au cours du temps peut être influencée par le phénomène de response shift, décrit dans la littérature comme une modification des standards internes ou de la conceptualisation du symptôme (5,6), et étudié notamment dans un cadre d'équations structurelles (7). Ce phénomène correspond à une modification des standards internes ou de la conceptualisation du symptôme par le patient et peut conduire à confondre changement réel et reconfiguration cognitive. L'intégration explicite de cette dimension constitue un enjeu méthodologique majeur pour garantir l'interprétabilité des analyses longitudinales.
La deuxième limite concerne la compréhension dynamique de la fatigue. Si sa prévalence et ses facteurs associés sont relativement bien documentés (1,2), son évolution sur plusieurs années reste encore imparfaitement décrite. Des travaux récents ont suggéré l'existence de trajectoires longitudinales distinctes (8,9), incluant des profils persistants, fluctuants ou résolutifs. Toutefois, ces études reposent sur des effectifs plus limités et ne combinent pas toujours validation métrique approfondie et modélisation longitudinale intégrée. Il demeure donc nécessaire de confirmer et d'affiner ces observations dans une cohorte internationale de grande taille.
La troisième limite concerne la portée clinique de la fatigue. Bien que son impact sur la qualité de vie soit établi (3), son rôle potentiel comme marqueur pronostique indépendant reste peu exploré. Les études existantes se concentrent principalement sur les facteurs associés à la fatigue (1,2), mais ne testent pas systématiquement son pouvoir prédictif longitudinal sur la survenue d'événements cliniques majeurs. Si la fatigue devait prédire indépendamment des poussées, hospitalisations, chirurgies ou escalades thérapeutiques, elle pourrait être intégrée dans des stratégies de stratification du risque centrées sur le patient.
Dans ce contexte, le présent projet s'appuie sur la cohorte prospective internationale I-CARE, incluant environ 10 000 patients suivis pendant trois à cinq ans. Ce projet ambitionne d'aller au-delà des approches descriptives actuellement disponibles en proposant une démarche intégrée articulant validation psychométrique, analyses longitudinales avancées et évaluation pronostique.
Les prérequis scientifiques et méthodologiques sont réunis. La cohorte est constituée, les données sont disponibles, et l'équipe dispose d'une expertise reconnue en psychométrie et en modélisation statistique. La structuration en trois productions analytiquement distinctes garantit une progression cohérente et sécurise la faisabilité sur trois ans. Les résultats attendus présentent un potentiel d'originalité, tant sur le plan méthodologique que clinique, et sont susceptibles d'aboutir à des publications dans des revues internationales à comité de lecture.
Ainsi, ce projet répond à un besoin scientifique clairement identifié, s'appuie sur des bases théoriques et empiriques solides, et présente une pertinence pour la recherche et la pratique clinique, en contribuant à une meilleure compréhension, mesure et intégration de la fatigue dans les MICI.

Objectif général :
Étudier la fatigue comme critère rapporté par les patients (patient-reported outcome) central dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), en combinant une approche psychométrique de la mesure et une approche épidémiologique longitudinale, à partir des données de la cohorte prospective internationale I-CARE.

Objectifs spécifiques
1. Valider les propriétés psychométriques du questionnaire FACIT-F dans les MICI.
Cet objectif vise à examiner la structure dimensionnelle, les propriétés métriques et l'invariance de mesure du FACIT-F dans la cohorte I-CARE, notamment à l'aide d'analyses factorielles confirmatoires, de modèles de réponse à l'item et d'analyses d'invariance, ainsi qu'à explorer l'existence d'un phénomène de response shift au cours du suivi.
2. Identifier les trajectoires longitudinales de fatigue chez les patients atteints de MICI.
Cet objectif consiste à analyser l'évolution de la fatigue au cours du suivi et à identifier des profils évolutifs distincts (par exemple fatigue persistante, fluctuante ou résolutive) à l'aide de modèles mixtes et de modèles de classes latentes longitudinales.
3. Évaluer la valeur pronostique indépendante de la fatigue.
Cet objectif vise à déterminer si la fatigue constitue un marqueur prédictif indépendant de la survenue d'événements cliniques majeurs (poussées, hospitalisations, chirurgie, escalade thérapeutique) en utilisant des modèles de survie intégrant des variables dépendantes du temps.

Le projet repose sur l'exploitation des données de la cohorte prospective internationale I-CARE, incluant environ 10 000 patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), suivis pendant une durée de trois à cinq ans. Cette cohorte multicentrique recueille de manière standardisée des données cliniques détaillées, des biomarqueurs inflammatoires, des informations thérapeutiques ainsi que des patient-reported outcomes, dont la fatigue mesurée annuellement à l'aide du questionnaire FACIT-F. L'existence préalable de cette base de données garantit la faisabilité opérationnelle du projet et permet de concentrer les travaux doctoraux sur l'analyse approfondie et la valorisation scientifique.
Les méthodes employées seront strictement adaptées aux trois objectifs scientifiques définis dans la première partie et s'appuieront sur des approches reconnues en psychométrie et en épidémiologie longitudinale.
La première phase concernera la validation psychométrique du FACIT-F dans la population I-CARE. Une analyse factorielle confirmatoire sera d'abord réalisée afin de tester la structure dimensionnelle attendue du questionnaire. Les indices d'ajustement globaux tels que le Comparative Fit Index (CFI), le Tucker-Lewis Index (TLI), le Root Mean Square Error of Approximation (RMSEA) et le Standardized Root Mean Square Residual (SRMR) seront examinés pour juger de l'adéquation du modèle aux données. L'hypothèse testée est que la structure factorielle décrite dans la littérature (4) sera confirmée dans cette cohorte internationale. En cas d'ajustement imparfait, des modèles alternatifs théoriquement justifiés seront explorés.
Dans un second temps, une modélisation de type Théorie de Réponse à l'Item sera conduite, en particulier à l'aide d'un modèle de Rasch pour données polytomiques (Partial Credit Model). Cette approche permettra d'évaluer l'ajustement individuel des items, leur hiérarchie sur le continuum latent de fatigue et la précision de la mesure selon les niveaux du trait. Les statistiques d'infit et d'outfit seront examinées pour détecter d'éventuels items mal ajustés. L'hypothèse est que la majorité des items présenteront un ajustement satisfaisant, mais que certains pourraient montrer un fonctionnement différentiel selon des caractéristiques telles que le pays, le sexe ou le type de MICI. Le fonctionnement différentiel des items (DIF) sera testé afin d'évaluer l'invariance de mesure. Cette étape est essentielle pour garantir que les comparaisons internationales et longitudinales reposent sur une mesure équitable.
La stabilité longitudinale de la structure de mesure sera également examinée à travers des modèles d'invariance longitudinale dans un cadre d'équations structurelles. Conformément aux cadres théoriques du response shift (5-7), l'invariance de mesure sera examinée à l'aide de l'algorithme ROSALI (10,11), basé sur des modèles de Rasch. Cette procédure permet de détecter les items non invariants et d'ajuster l'estimation du changement du trait latent en conséquence, conditionnant ainsi l'interprétation des analyses de trajectoires.
La deuxième phase méthodologique portera sur l'analyse des trajectoires longitudinales de fatigue. Dans un premier temps, des modèles mixtes linéaires à effets aléatoires seront utilisés afin d'estimer l'évolution moyenne du score de fatigue dans le temps, tout en tenant compte de la corrélation intra-individuelle des mesures répétées. Ces modèles permettront d'examiner l'effet du temps, ainsi que l'interaction éventuelle entre le temps et certaines covariables cliniques ou biologiques. Dans un second temps, des modèles de classes latentes longitudinales (latent class mixed models) seront employés afin de mettre en évidence l'hétérogénéité interindividuelle et identifier des trajectoires distinctes de fatigue, telles qu'une fatigue persistante, fluctuante ou résolutive, comme suggéré par des études récentes dans les MICI (8,9). Les déterminants de l'appartenance aux trajectoires seront analysés à l'aide de modèles multinomiaux intégrant des variables sociodémographiques, cliniques et biologiques, y compris des variables dépendantes du temps lorsque cela sera pertinent.
La troisième phase méthodologique concernera l'évaluation de la valeur pronostique de la fatigue. Des modèles de survie de type Cox seront utilisés afin d'analyser l'association entre le niveau de fatigue et la survenue d'événements cliniques majeurs au cours du suivi, notamment poussées sévères, hospitalisations, chirurgie intestinale ou escalade thérapeutique. Les scores de fatigue pourront être modélisés comme variables continues ou catégorisées selon des seuils cliniquement pertinents. Des modèles avec covariables dépendantes du temps permettront d'intégrer l'évolution dynamique de la fatigue et de l'activité inflammatoire. La performance pronostique des modèles sera évaluée à l'aide d'indicateurs de discrimination, tels que le C-index, et de calibration. L'apport incrémental de la fatigue sera examiné en comparant des modèles incluant uniquement des variables cliniques objectives à des modèles intégrant également la fatigue.
Une attention particulière sera portée à la gestion des données manquantes. Le mécanisme de données manquantes sera exploré, et une imputation multiple par équations chaînées pourra être mise en oeuvre si l'hypothèse de données manquantes au hasard est jugée plausible. Des analyses de sensibilité compareront les résultats issus des jeux de données imputés et des analyses en cas complets.
Les analyses psychométriques seront réalisées via la plate-forme https://pro-online.net/ (12), qui donne accès à des modules d'analyse psychométrique développés sous STATA (13,14). Les analyses épidémiologiques seront réalisées sous environnement R, en utilisant des packages spécialisés pour les modèles mixtes, les modèles de classes latentes et les modèles de survie. La reproductibilité des analyses sera assurée par la mise en place de scripts documentés et archivés.
Sur le plan éthique et réglementaire, le projet s'inscrit dans le cadre d'une cohorte existante disposant des autorisations nécessaires. Les analyses secondaires seront conduites dans le respect des règles de confidentialité et de protection des données.
Ainsi, les méthodes proposées sont strictement adaptées aux questions scientifiques posées. Elles s'appuient sur des approches reconnues et robustes, permettent d'exploiter pleinement la richesse longitudinale de la cohorte et garantissent la production de résultats méthodologiquement solides et publiables dans un délai compatible avec une soutenance en trois ans.