Thèse Identification des Mécanismes Métaboliques de la Métastase Cérébrale dans le Cancer du Sein Triple Négatif H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Roland BOURETTE ORCID 0000000320744878
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

Contexte: Le cancer du sein est la première cause de cancer chez les femmes en France, tant en incidence qu'en mortalité. Le sous-type triple négatif (TNBC), représentant 15-20% des cas, se caractérise par l'absence de récepteurs aux oestrogènes/progestérone et de surexpression de HER2. Il touche souvent les femmes de moins de 40 ans, avec un risque élevé de récidive métastatique, particulièrement cérébrale, réduisant la survie médiane à moins de 5 mois. Comprendre les mécanismes moléculaires de ces métastases cérébrales est crucial pour améliorer les thérapies. L'équipe a développé un modèle préclinique pour analyser dynamiquement les cellules tumorales disséminées (DTC) dans le cerveau.
Objectifs: Identifier les programmes géniques, acteurs moléculaires clés et master-régulateurs favorisant le tropisme cérébral des cellules TNBC et la formation de tumeurs secondaires. Le projet repose sur deux axes : (i) analyse temporelle des changements métaboliques via un modèle préclinique ; (ii) validation fonctionnelle des cibles in vitro, ex vivo et in vivo.
Méthodologie: l'analyse transcriptomique des profils métaboliques des DTC (adhérées à l'endothélium, extravasées, quiescentes ou prolifératives) révélera la reprogrammation des réseaux métaboliques à chaque étape métastatique. Les cibles potentielles seront invalidées (siRNA, shRNA, CRISPR). Ces cellules modifiées seront testées pour (i) Adhérence/
endothélium et extravasation via puce microfluidique biomimétique (collaboration Dr. Treizebre, IEMN Lille), (ii) Invasion/prolifération parenchymateuse en culture ex vivo de tranches cérébrales de souris immunocompétentes, (iii) Validation in vivo (1-2 cibles prioritaires) par injection intracardiaque chez souris SCID, avec cellules marquées (nano-luciférase/GFP).
Perspectives: Les résultats ouvriront la voie à une étude prospective confirmant la valeur prédictive des changements métaboliques pour les métastases cérébrales, permettant d'adapter traitements et suivi des patientes à haut risque.

Le cancer du sein reste le premier cancer féminin en France en termes d'incidence et de mortalité. Parmi les cancers du sein, le sous type triple négatif TNBC est caractérisé par absence d'expression des récepteurs des estrogènes et de la progestérone ainsi que l'absence de surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique HER2/erbB2. Le TNBC représente environ 15 à 20 % des cancers du sein et aecte le plus souvent
des jeunes femmes de moins de 40 ans. En outre, il présente un risque plus élevé de récidive à distance par rapport aux autres sous-types de cancer du sein, et ce, notamment en développant des métastases cérébrales, réduisant drastiquement la survie des patientes à 5 ans, avec la survie médiane des patientes n'excédant pas 5 mois. La compréhension du
mécanisme moléculaire étayant le processus métastatique cérébral cons(tue donc un enjeu majeur dans l'amélioration thérapeutique. Dans ce contexte, l'équipe d'accueil a mis au point des approches méthodologiques permettant d'analyser de façon temporelle le dynamique les cellules tumorales disséminées (DTC) dans le cerveau en utilisant un modèle métastatique cérébral pré-clinique.

L'objectif de ce projet est d'identifier les programmes géniques et des acteurs moléculaires clefs, des master régulateurs, qui favorisent le tropisme des cellules TNBC au cerveau et la formation des tumeurs secondaires dans l'environnement cérébral. Ce projet s'articule autour de 2 axes principaux : i) analyse des changement métaboliques temporelles en utilisant
un modèle métastatique cérébral préclinique développé au laboratoire ; ii) validation des cibles potentielles in vitro, ex vivo et in vivo.

L'analyse des profiles métaboliques des diérentes DTC (adhérées à l'endothélium, extravasées dans le parenchyme cérébral, quiescentes ou prolifératives) au travers des profiles transcriptomiques devrait nous permedre d'identifier la reprogrammation des réseaux de métaboliques majeurs impliqués dans chaque étape de la formation de métastases cérébrales. Afin d'explorer les fonctions des cibles potentielles, nous générerons des cellules par des approches d'invalidation génique (siRNA, shRNA ou CRISPR). Les cellules ainsi générées seront analysées sur leurs capacités d'adhérence à l'endothélium et d'extravasation en utilisant un système de puce microfludique biomimétique, conçu et construit par l'équipe d'accueil en collaboration avec le Dr. Treizebre (IEMN, Lille). Les capacités des cellules génétiquement invalidées à envahir le parenchyme cérébral et à y proliférer seront également analysées dans un modèle ex vivo de culture en tranche de cerveau de souris immuno-compétentes. Enfin, nous validerons une ou deux cibles métaboliques les plus pertinentes, chez les souris SCID en injectant de façon intracardiaque les cellules (exprimant la nano-luciférase et la GFP) dont le gène d'intérêt a été invalidé ou non.