Thèse Mécanismes Épigénétiques Impliqués dans l'Adaptation de l'Adénocarcinome Pancréatique Canalaire au Folfirinox H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Audrey VINCENT ORCID 0000000300582058
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Contexte scientifique : L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la cinquième cause de mortalité par cancer et devrait devenir la deuxième d'ici 2035. Cette situation souligne l'importance du développement d'une médecine personnalisée et de la compréhension des mécanismes de chimiorésistance. Ce projet de thèse se concentre sur la résistance au protocole FOLFIRINOX et la transition entre réponse initiale, persistance et rechute via des modèles d'organoïdes tumoraux dérivés de patients (PDTO). Nous émettons l'hypothèse que la reprogrammation épigénétique induite par le FOLFIRINOX promeut la résistance.

Objectifs du projet et méthodes : Les objectifs sont : (1) identifier les facteurs chromatiniens responsables de la résistance aux thérapies conventionnelles ; (2) caractériser les altérations fonctionnelles de ces facteurs, incluant KDM4B, entre les PDTO sensibles et résistants ; (3) caractériser les profils moléculaires des PDAC après traitement cyclique par FOLFIRINOX. Des approches d'interactomique différentielle seront utilisées dans des modèles de PDTO naïfs et traités au FOLFIRINOX pour identifier les modifications d'interactions d'épienzymes liées à la résistance. Ces résultats permettront de concevoir une librairie de gènes candidats pour un criblage par CRISPR/cas9, permettant d'identifier les facteurs essentiels à la chimiorésistance. Ces données mèneront à l'identification de marqueurs diagnostiques et serviront à choisir de nouvelles séquences thérapeutiques explorées dans les PDTO. Une collection longitudinale de tissus PDAC permettra la validation des résultats et l'évaluation des biomarqueurs identifiés.

Résultats attendus : (1) l'identification des complexes épigénétiques favorisant la chimiorésistance, (2) l'élaboration de nouvelles stratégies de traitement, et (3) la création d'une biobanque longitudinale d'organoïdes tumoraux. Ce projet permettra des avancées dans la compréhension des mécanismes de résistance et ouvrira de nouvelles perspectives pour des thérapies innovantes du PDAC chimiorésistant.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la cinquième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux (il devrait devenir la deuxième en 2035). Le faible taux de survie à cinq ans est dû à un diagnostic tardif et à une résistance rapidement acquise au traitement malgré les progrès thérapeutiques récents (m)FOLFIRINOX ; gemcitabine associée ou non au (Nab) Paclitaxel ou NalIRInox. L'efficacité modeste de ces thérapies dans le PDAC incite à développer des protocoles plus personnalisés basés sur les caractéristiques moléculaires et fonctionnelles de la tumeur et à mieux comprendre les mécanismes contribuant à la chimiorésistance.
Le laboratoire d'accueil a développé des modèles in vivo et in vitro dérivés de patients mimant l'acquisition du phénotype chimiorésistant à la fois à la gemcitabine et au FOLFIRINOX. Des enzymes responsables de la mise en place de marques épigénétiques ont ainsi été identifiées comme potentiels acteurs de la capacité des cellules cancéreuses pancréatiques à s'adapter au traitement.

Les objectifs sont : (1) identifier les facteurs chromatiniens responsables de la résistance aux thérapies conventionnelles ; (2) caractériser les altérations fonctionnelles de ces facteurs, incluant KDM4B, entre les PDTO sensibles et résistants ; (3) caractériser les profils moléculaires des PDAC après traitement cyclique par FOLFIRINOX.

Afin de démontrer le véritable rôle des candidates épienzymes identifiées dans la chimiorésistance acquise du PDAC, les méthodes utilisées incluront des stratégies d'interactomique, d'invalidation ou de traçage par édition du génome, de transcriptomique et épigénomique sur modèles organoïdes tumoraux dérivés de patients.
Les résultats obtenus guideront la conception de thérapies combinées ou séquentielles dans un modèle in vitro optimisé, qui sera validé à l'aide d'une cohorte longitudinale de PDAC. Cette cohorte permettra de mener des études moléculaires sur la progression du PDAC et favorisera la création d'une collection appariée de PDTO naïfs et traités afin de modéliser et de valider les processus dynamiques de la chimiorésistance acquise.