Thèse CD - Étude des Mécanismes Impliqués dans l'Effet de Doses Massives de Vitamine B12 dans le Traitement des Maladies Héréditaires du Métabolisme Cblc et Cblg H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lorraine
École doctorale : BioSE - Biologie Santé Environnement
Laboratoire de recherche : NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Direction de la thèse : David COELHO ORCID 0000000170105789
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-09-09T23:59:59

Les patients souffrants de maladies rares du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12, dont les défauts génétiques cblC et cblG, sont actuellement traités par des injections de vitamine B12 à des doses très variables pouvant aller jusqu'à plusieurs dizaines de milliers de fois les besoins quotidiens. L'efficacité, même relative, de ces injections chez des patients porteurs de mutations non-sens précoces à l'état homozygote suggère que des mécanismes moléculaires, encore inconnus et indépendants des co-facteurs dérivés de la cobalamine, pourraient être impliqués. L'objectif principal de ce projet vise à étudier in vitro et in vivo les conséquences moléculaires, cellulaires et développementales de doses massives de vitamine B12. Nous utiliserons des fibroblastes de patients cblC et cblG, des neurones transdifférenciés à partir de ces fibroblastes et des cellules neuronales issues de modèles transgéniques murins. Une analyse du méthylome et du transcriptome sera également effectuée afin d'identifier les gènes et les voies de signalisation affectés par le traitement. L'effet de ces doses massives sur le neurodéveloppement sera également étudié in vivo par un traitement prénatal de ces souris transgéniques.

Les patients souffrants de maladies rares du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12, dont les défauts génétiques cblC et cblG, sont actuellement traités par des injections de vitamine B12 à des doses très variables pouvant aller jusqu'à plusieurs dizaines de milliers de fois les besoins quotidiens. L'efficacité, même relative, de ces injections chez des patients porteurs de mutations non-sens précoces à l'état homozygote suggère que des mécanismes moléculaires, encore inconnus et indépendants des co-facteurs dérivés de la cobalamine, pourraient être impliqués.

L'objectif principal de ce projet vise à étudier in vitro et in vivo les conséquences moléculaires, cellulaires et développementales de doses massives de vitamine B12.

Nous utiliserons des fibroblastes de patients cblC et cblG, des neurones transdifférenciés à partir de ces fibroblastes et des cellules neuronales issues de modèles transgéniques murins. Une analyse du méthylome et du transcriptome sera également effectuée afin d'identifier les gènes et les voies de signalisation affectés par le traitement. L'effet de ces doses massives sur le neurodéveloppement sera également étudié in vivo par un traitement prénatal de ces souris transgéniques